本文關(guān)鍵詞：RNA結(jié)合蛋白R(shí)bm47對(duì)B細(xì)胞IL-10產(chǎn)生和免疫調(diào)控作用的影響及機(jī)制的研究　出處：《浙江大學(xué)》2016年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：研究背景B細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的重要組成部分,其主要功能為產(chǎn)生抗體、介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答,同時(shí)還具備提呈抗原、分泌細(xì)胞因子的功能。長(zhǎng)期以來(lái),基于對(duì)B細(xì)胞經(jīng)典作用的認(rèn)識(shí),人們一方面將其視為機(jī)體抵抗病原入侵并保持穩(wěn)態(tài)的主要的免疫效應(yīng)細(xì)胞,另一方面又將其異常活化視為多種免疫相關(guān)疾病(特別是自身免疫病)的關(guān)鍵致病因素。然而,在過(guò)去的二十多年中,人們逐漸發(fā)現(xiàn)一部分B細(xì)胞具有免疫負(fù)調(diào)控作用且對(duì)維持機(jī)體免疫平衡具有重要意義,根據(jù)其功能特征人們將這部分細(xì)胞稱之為調(diào)節(jié)性B細(xì)胞(Breg, regulatory B cells)。雖然大量的工作都已經(jīng)證實(shí)了Breg的存在,但人們對(duì)其表面標(biāo)志物和表型的界定并未達(dá)成一致觀點(diǎn)。在Breg具體的研究工作中,白細(xì)胞介素-10(IL-10,interleukin-10)的表達(dá)水平常被作為公認(rèn)指標(biāo)以對(duì)Breg進(jìn)行分析甚至分離。而在目前已發(fā)現(xiàn)的Breg的幾種功能相關(guān)分子中,IL-10是Breg發(fā)揮調(diào)節(jié)功能的關(guān)鍵分子,對(duì)其研究也最為廣泛深入。一方面,體內(nèi)外的實(shí)驗(yàn)均表明IL-10缺失的Breg無(wú)法正常行使調(diào)節(jié)功能；另一方面,多項(xiàng)研究表明B細(xì)胞特異性的IL-10缺失會(huì)引發(fā)多種免疫相關(guān)疾病并與多種病理?yè)p傷相關(guān)。由于IL-10的表達(dá)與Breg的調(diào)節(jié)功能的緊密相關(guān),研究B細(xì)胞中IL-10產(chǎn)生機(jī)制的對(duì)于深入認(rèn)識(shí)Breg具有重要的科學(xué)意義。IL-10是免疫系統(tǒng)中經(jīng)典的抑炎因子,是調(diào)節(jié)機(jī)體免疫平衡的重要組分。IL-10可介導(dǎo)包括抑制天然免疫細(xì)胞的成熟與活化,抑制炎性細(xì)胞因子的分泌,誘導(dǎo)Treg分化等在內(nèi)的多種免疫效應(yīng),同時(shí)IL-10信號(hào)的缺失會(huì)導(dǎo)致多種免疫相關(guān)疾病的發(fā)生。外源性輸入的IL-10蛋白在體內(nèi)的代謝周期很短,限制了其作為藥物的臨床應(yīng)用,而利用內(nèi)源性的IL-10則能較好地解決這一問(wèn)題。內(nèi)源性的IL-10可以來(lái)源于多種細(xì)胞,但近年來(lái)的多項(xiàng)研究表明B細(xì)胞是多種生理和病理狀態(tài)下IL-10的主要來(lái)源,而通過(guò)過(guò)繼回輸IL-10分泌的Breg細(xì)胞可以緩解和治療多種免疫相關(guān)疾病。因此對(duì)B細(xì)胞中IL-10產(chǎn)生機(jī)制的研究具有重要的應(yīng)用價(jià)值。IL-10的表達(dá)調(diào)控主要發(fā)生在轉(zhuǎn)錄水平和轉(zhuǎn)錄后水平。長(zhǎng)期以來(lái),對(duì)Breg特異性轉(zhuǎn)錄因子的探索一直沒(méi)有停止但始終沒(méi)有結(jié)果,而已經(jīng)報(bào)道的能夠在B細(xì)胞中調(diào)控IL-10轉(zhuǎn)錄的幾種轉(zhuǎn)錄因子,如NF-kB,Bc16和Blimp1等對(duì)B細(xì)胞多種其他生物學(xué)功能亦有影響,因此目前并沒(méi)有在B細(xì)胞中找到特異性調(diào)節(jié)IL-10表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子。對(duì)IL-10轉(zhuǎn)錄后調(diào)控水平的研究表明,IL-10的mRNA的3’非翻譯區(qū)(3'UTR,3'-untranslated region)具有多個(gè)腺嘌呤和尿嘧啶富集序列(ARE, AU-rich element),當(dāng)RNA結(jié)合蛋白或microRNA與之結(jié)合后會(huì)對(duì)IL-10 mRNA的穩(wěn)定性產(chǎn)生顯著影響。因此,IL-10的最終蛋白表達(dá)水平會(huì)顯著地受到轉(zhuǎn)錄后調(diào)控的影響,但目前對(duì)B細(xì)胞中IL-10表達(dá)的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控研究仍少有報(bào)道。我們應(yīng)用IL-10抗體標(biāo)記磁珠分選了IL-10表達(dá)陽(yáng)性和IL-10表達(dá)陰性的B細(xì)胞并通過(guò)基因芯片分析尋找IL-10表達(dá)相關(guān)的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控因子。RBM47是我們篩選到的差異基因之一,其表達(dá)產(chǎn)物為一個(gè)具有3個(gè)RNA識(shí)別基序(RNA recognition motif)結(jié)構(gòu)的RNA結(jié)合蛋白。已有的研究表明Rbm47可通過(guò)轉(zhuǎn)錄后調(diào)控的方式影響mRNA分子的存在狀態(tài)并最終影響多種生物學(xué)進(jìn)程,但其對(duì)免疫系統(tǒng)的影響并未見(jiàn)報(bào)道。通過(guò)基因改造和免疫治療相結(jié)合,T細(xì)胞、DC細(xì)胞、NK細(xì)胞及間充質(zhì)干細(xì)胞都已在臨床上用于疾病的治療。Breg由于其獨(dú)特的免疫抑制功能也引起了人們將其應(yīng)用于臨床治療的關(guān)注,而一些研究也探索了通過(guò)基因改造提高Breg免疫抑制效果的可行性,并得到了肯定的結(jié)論。由于IL-10是B細(xì)胞行使調(diào)節(jié)功能的關(guān)鍵分子,而IL-10的蛋白和mRNA都具有不穩(wěn)定性,因此我們假設(shè)通過(guò)找到并調(diào)控IL-10表達(dá)相關(guān)的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控因子可以促進(jìn)B細(xì)胞的調(diào)節(jié)性功能,并針對(duì)Rbm47這一分子進(jìn)行了驗(yàn)證。研究目標(biāo)檢測(cè)IL-10+B細(xì)胞中Rbm47的表達(dá)情況；探討Rbm47對(duì)B細(xì)胞IL-10產(chǎn)生及免疫抑制作用的影響及潛在機(jī)制；加深對(duì)Breg免疫調(diào)控作用形成機(jī)制的認(rèn)識(shí)并為推進(jìn)其臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化提供理論依據(jù)。方法與結(jié)果1. 應(yīng)用IL-10抗體標(biāo)記的磁珠,我們分選了IL-10分泌陽(yáng)性和IL-10分泌陰性的B細(xì)胞,并應(yīng)用表達(dá)譜芯片技術(shù)分析差異表達(dá)的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控相關(guān)蛋白,RBM47在IL-10分泌陽(yáng)性的B細(xì)胞中表達(dá)顯著升高。2. 通過(guò)應(yīng)用LPS體外誘導(dǎo)IL-10和及應(yīng)用IL-10-GFP報(bào)告基因小鼠分選IL-10分泌陽(yáng)性和IL-10分泌陰性細(xì)胞,我們對(duì)基因芯片的結(jié)果進(jìn)行了驗(yàn)證。結(jié)果表明,B細(xì)胞中的Rbm47在IL-10誘導(dǎo)過(guò)程中表達(dá)升高,且特異性表達(dá)在IL-10分泌陽(yáng)性的B細(xì)胞中。3.通過(guò)干擾慢病毒感染和嘌呤霉素篩選,我們建立了Rbm47敲低的SP2/0細(xì)胞系。通過(guò)應(yīng)用qPCR和ELISA對(duì)其IL-10表達(dá)水平的檢測(cè),我們發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比Rbm47敲低的SP2/0細(xì)胞系中IL-10的mRNA和蛋白表達(dá)水平都有顯著下降。4.通過(guò)雙熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)和RNA結(jié)合蛋白免疫沉淀(RIP,RNA Binding Protein Immunoprecipitation)實(shí)驗(yàn)我們檢測(cè)了Rbm47對(duì)IL-10啟動(dòng)子和mRNA的結(jié)合水平。結(jié)果表明Rbm47可結(jié)合IL-10的mRNA而不結(jié)合IL-10的啟動(dòng)子。5. 通過(guò)應(yīng)用放線菌素D抑制mRNA合成,并在不同時(shí)間點(diǎn)收集mRNA樣品以測(cè)定IL-10mRNA的衰減速率,我們分析了Rbm47對(duì)IL-10mRNA穩(wěn)定性的影響。結(jié)果表明,敲低Rbm47后B細(xì)胞中IL-10的降解速率顯著加快,而在過(guò)表達(dá)Rbm47的體系中IL-10的降解速率則被減緩。6.通過(guò)應(yīng)用Rbm47過(guò)表達(dá)逆轉(zhuǎn)錄病毒感染原代B細(xì)胞,我們進(jìn)一步分析了Rbm47對(duì)B細(xì)胞中IL-10表達(dá)的影響。qPCR和FACS的結(jié)果都表明Rbm47過(guò)表達(dá)可以促進(jìn)B細(xì)胞中IL-10的表達(dá)。7. 通過(guò)流式分選Rbm47表達(dá)逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的B細(xì)胞及對(duì)照細(xì)胞并將其與T淋巴細(xì)胞共培養(yǎng),我們?cè)隗w外分析了Rbm47對(duì)B細(xì)胞調(diào)節(jié)性功能的影響。結(jié)果表明,Rbm47過(guò)表達(dá)可以促進(jìn)B細(xì)胞分泌IL-10并促進(jìn)Treg的誘導(dǎo)分化。8.通過(guò)給IL-10-GFP報(bào)告基因小鼠飼喂?jié)舛葹?%的DSS進(jìn)行潰瘍性結(jié)腸炎(UC,ulcerative colitis)造模,我們檢測(cè)了其腸系膜淋巴結(jié)中IL-10表達(dá)陽(yáng)性B細(xì)胞的豐度及腸系膜淋巴結(jié)B細(xì)胞中IL-10和Rbm47表達(dá)水平。結(jié)果表明,與正常小鼠相比,UC小鼠腸系膜淋巴結(jié)中IL-10分泌B細(xì)胞的比例減少,同時(shí)其腸系膜淋巴結(jié)B細(xì)胞中IL-10和Rbm47的表達(dá)水平降低。9. 通過(guò)過(guò)繼轉(zhuǎn)移Rbm47表達(dá)逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的B細(xì)胞及對(duì)照B細(xì)胞對(duì)DSS誘導(dǎo)UC小鼠進(jìn)行治療,我們?cè)隗w內(nèi)評(píng)價(jià)了Rbm47對(duì)B細(xì)胞調(diào)節(jié)性功能的影響。結(jié)果表明,與對(duì)照組相比Rbm47過(guò)表達(dá)B細(xì)胞可減緩UC小鼠體重降低,減輕腸道損傷并增加腸系膜淋巴結(jié)中Treg的比例,緩解UC小鼠的疾病的嚴(yán)重程度。結(jié)論綜上,本研究表明Rbm47通過(guò)影響IL-10mRNA穩(wěn)定性,在轉(zhuǎn)錄后水平對(duì)B細(xì)胞中IL-10的產(chǎn)生起到正調(diào)控作用,進(jìn)而促進(jìn)了B細(xì)胞的調(diào)節(jié)性功能。同時(shí),我們的結(jié)果還表明,調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄后調(diào)控因子是促進(jìn)B細(xì)胞調(diào)節(jié)性功能的一種的可行方案。本研究拓展了B細(xì)胞調(diào)節(jié)性功能形成機(jī)制的認(rèn)識(shí),也為促進(jìn)B細(xì)胞調(diào)節(jié)性功能的應(yīng)用提供了思路和理論基礎(chǔ)
[Abstract]:Background B cells are an important part of the immune system , the main function of which is to produce antibodies , mediate humoral immune responses , and also have the function of presenting antigens and secreting cytokines . IL - 10 plays an important role in regulation of IL - 10 in B cells . IL - 10 plays an important role in regulation of IL - 10 . To investigate the effect and potential mechanism of Rb m47 on the production and immunosuppressive effect of IL - 10 in B cells , to deepen the understanding of Breg immune regulation mechanism and to provide a theoretical basis for the transformation of its clinical application . Methods and results 1 . Using the magnetic beads labeled with IL - 10 antibody , we sorted IL - 10 secretion - positive and IL - 10 - negative B - cells , and analyzed the expression of IL - 10 - positive B - cells , and the expression of RBM47 was significantly increased in B - cells positive in IL - 10 secretion . The expression level of IL - 10 in SP2 / 0 cell line with low level of IL - 10 was detected by using qPCR and ELISA . The results showed that the expression of IL - 10 in SP2 / 0 cell line was lower than that of control group . We analyzed the effect of Rb m47 on IL - 10 mRNA stability in B cells . The results of qPCR and FACS showed that overexpression of Rb m47 could promote the expression of IL - 10 in B cells . The results showed that the expression of IL - 10 and Rb m47 in the mesenteric lymph nodes of UC mice was reduced compared with normal mice , and the level of IL - 10 and Rb m47 in mesenteric lymph node B cells decreased . In this study , it is shown that the regulation of IL - 10 in B cells can decrease the body weight of UC mice , reduce intestinal damage and increase the proportion of Treg in the mesenteric lymph nodes , thus promote the regulatory function of B cells .

【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R392

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4 任志濤;小檗堿對(duì)TGF-β1誘導(dǎo)A549細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和MRC-5細(xì)胞轉(zhuǎn)分化及細(xì)胞信號(hào)通路相關(guān)蛋白的影響[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2015年

5 楊曉?shī)?重組人p66Shc腺病毒和賴氨藤黃酸鹽對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用及機(jī)制[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2015年

6 萬(wàn)愛(ài)英;大分割照射生物效應(yīng)實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)與LQ公式計(jì)算數(shù)據(jù)的比較研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2015年

7 邢曉萌;白藜蘆醇對(duì)肺癌A549細(xì)胞的放射增敏作用及其機(jī)制研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2015年

8 曹曰針;胞外泛素對(duì)Treg細(xì)胞免疫抑制活性的影響[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

9 張曉威;OSW-1與線粒體DNA缺失對(duì)肝癌細(xì)胞PI3K信號(hào)通路的影響[D];延邊大學(xué);2015年

10 余長(zhǎng)松;胰高血糖素樣肽-2對(duì)IPEG-J2細(xì)胞緊密連接表達(dá)與屏障功能的影響及其分子機(jī)制研究[D];四川農(nóng)業(yè)大學(xué);2014年

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本文編號(hào)：1367971