本文關(guān)鍵詞：ABCA6基因的變異p.Asn1322Ser與ABCA7基因的變異p.Cys1988Phe與抵抗慢性乙型肝炎病毒感染相關(guān)

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【摘要】：【目的】本課題組前期通過篩選99例理論上為"乙肝易感個體"及90例理論上為"乙肝抵抗個體"的全外顯子組測序數(shù)據(jù),報道了乙肝病毒受體基因SLC10A1的變異p.Ser267Phe與攜帶者對乙肝有更高的抵抗性相關(guān)。本研究旨在進(jìn)一步深度挖掘這些個體的全外顯子組測序結(jié)果,鑒定以前未知的其他與慢性乙型病毒性肝炎病毒感染抵抗性相關(guān)的新基因及突變�！痉椒ā繌娜怙@子組測序的數(shù)據(jù)中篩選導(dǎo)致編碼蛋白改變的單核苷酸變異和小的插入缺失;選擇在"乙肝抵抗"組中顯著性升高的遺傳變異;用Fisher精確檢驗進(jìn)行"易感-抵抗"組間關(guān)聯(lián)性分析,對在"易感-抵抗"組中有顯著差異(P0.05)的變異進(jìn)行生物信息學(xué)研究及野生型和突變型蛋白的結(jié)構(gòu)分析。【結(jié)果】本研究在兩個ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族成員ABCA6和ABCA7基因區(qū)域內(nèi)各發(fā)現(xiàn)一個錯義突變,分別是p.Asn1322Ser(c.3965AG,rs2302134)和p.Cys1988Phe(c.5963GT,rs142573667),二者均在"乙肝抵抗"組顯著性升高,表明突變攜帶者對乙肝有更強(qiáng)的抵抗性(p.Asn1322Ser:P=0.0187,OR=0.59;p.Cys1988Phe:P=0.0099,OR=0.07)。生物信息學(xué)分析顯示,兩個突變導(dǎo)致的氨基酸改變?nèi)l(fā)生在跨物種保守的氨基酸中,且兩個突變都發(fā)生于野生型蛋白的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)構(gòu)域內(nèi),SIFT預(yù)測均為對野生型蛋白功能有大的影響的變異。結(jié)構(gòu)學(xué)分析顯示,ABCA6的p.Asn1322Ser突變影響了野生型蛋白的ATP結(jié)合功能;ABCA7的p.Cys1988Phe突變可能會影響蛋白質(zhì)的二硫鍵的形成,并可能干擾相鄰β-折疊片結(jié)構(gòu),從而破壞野生蛋白的正常功能�！窘Y(jié)論】我們的研究結(jié)果揭示了兩個以前未報道過的基因及其變異,ABCA6的p.Asn1322Ser突變和ABCA7的p.Cys1988Phe突變,與攜帶者對慢性乙型肝炎病毒感染有更高的抵抗性相關(guān)。這為進(jìn)一步闡明宿主的遺傳背景在乙肝中的作用及機(jī)理提供了新的數(shù)據(jù)。我們的結(jié)果同樣證明,對極端性狀個體進(jìn)行外顯子組測序可以有效地闡明復(fù)雜疾病的遺傳原因。
【作者單位】： 中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)教研室//疾病基因組研究所;中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院;深圳華大基因研究院;中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心;中山大學(xué)新華學(xué)院藥學(xué)系教研室;
【關(guān)鍵詞】： 慢性乙型病毒性肝炎 人類ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 全外顯子組測序 單核苷酸變異
【基金】：國家自然科學(xué)基金資助項目(31471193,31271342)
【分類號】：R512.62
【正文快照】： 慢性乙型病毒性肝炎(chronic hepatitis B,CHB)是一個全球性的公共衛(wèi)生問題,根據(jù)世界衛(wèi)生組織估計:全球范圍內(nèi)有超過2.4億乙肝患者。我國正屬于慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染高發(fā)地區(qū),本研究的所在地廣東省更是我國HBV感染的“高發(fā)區(qū)”,1992年該省的乙肝表面抗原(hepatitisB surf，

本文編號：766490