本文關鍵詞：腎綜合征出血熱患者血漿可溶性CD163與疾病嚴重程度相關性研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：腎綜合征出血熱(hemorrhagic fever with renal syndrome,HFRS)是由漢坦病毒(hantavirus)感染引起的一種自然疫源性疾病,主要臨床表現(xiàn)為短期發(fā)熱、出血、低血壓休克和腎臟損傷,典型病例具有發(fā)熱期、低血壓休克期、少尿期、多尿期和恢復期五期臨床經(jīng)過。近半個世紀來全世界每年HFRS發(fā)病人數(shù)約10萬,其中70%~90%的病例發(fā)生在中國,病死率約為1%~10%。HFRS的基本病理變化是全身小血管及毛細血管內(nèi)皮炎癥、功能障礙、免疫細胞浸潤、通透性增加。然而,HFRS的發(fā)病機制至今尚未完全闡明。目前的觀點認為,漢坦病毒引起的HFRS是一個多因素參與的復雜的病理過程,主要是病毒直接作用損傷和繼發(fā)性免疫損傷共同所致的結果。病毒感染引起機體的免疫損傷包括免疫復合物沉積、補體激活、T細胞的細胞免疫應答和B細胞的體液免疫應答、血小板功能障礙以及漢坦病毒感染誘導免疫細胞釋放炎癥因子等。單核/巨噬細胞是機體抗病毒免疫的重要組成部分,在病毒感染后它可觸發(fā)機體的免疫/炎癥反應參與啟動和直接的抗病毒效應,是機體固有免疫和適應性免疫的橋梁。在外周血中單核細胞是一群異質性細胞,根據(jù)單核細胞表面CD14及CD16的表達情況可分為3個亞群,經(jīng)典單核細胞(CD14++CD16-,Mon1)、中間單核細胞(CD14++CD16+,Mon2)和非經(jīng)典單核細胞(CD14+CD16++,Mon3)。Mon1占外周血單核細胞的80%~90%,Mon2和Mon3共占外周血單核細胞的10%~20%。在炎癥刺激及自身分化的作用下外周血單核細胞各亞群的構成比例和功能處于動態(tài)變化中。CD163是血紅蛋白/珠蛋白清道夫受體,特異性地存在于單核/巨噬細胞表面。它最主要也是研究最多的功能是可特異性識別血紅蛋白-珠蛋白復合體并與之結合后內(nèi)吞,使血紅蛋白轉化為膽紅素、亞鐵離子及一氧化碳,進而避免了血紅蛋白對機體的氧化損傷。CD163還能從單核細胞表面脫落至血循環(huán)中,成為可溶性CD163(s CD163),發(fā)揮抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。s CD163已在多種感染及炎癥性疾病的相關研究中進行了測定和報道,例如,敗血癥、糖尿病、肺結核、肝臟疾病、獲得性免疫缺陷綜合征、登革熱和風濕性關節(jié)炎。然而,在HFRS患者中單核細胞亞型CD163的表達水平及血漿s CD163水平的變化尚未見報道。因此,鑒于CD163和s CD163在免疫應答中的重要作用,我們推測CD163和s CD163在HFRS病程中可能發(fā)生了明顯變化,并與HFRS的發(fā)病機制有密切關系。為此,本研究擬觀察HFRS患者外周血單核細胞亞型CD163的表達和血漿s CD163的變化,進一步分析CD163、s CD163與疾病嚴重程度的相關性,為HFRS發(fā)病機制和臨床治療研究提供資料。病例和方法:收集第四軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院2011年10月至2014年1月期間收治的81例HFRS患者及15例正常人的PBMC和血漿。根據(jù)患者的病歷資料和HFRS診斷標準,將81名HFRS患者劃分為輕型(12例)、中型(21例)、重型(25例)、危重型(23例)4組,用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)定量檢測不同病期和病型患者血漿s CD163水平,并對血漿s CD163水平的動態(tài)變化與病情有關的實驗室參數(shù)的相關性進行了分析。進一步用流式細胞術對單核細胞亞型進行鑒定,并分析各亞型單核細胞表面CD163的表達變化。結果:1.HFRS患者血漿s CD163的水平HFRS患者發(fā)熱/低血壓休克期、少尿期、多尿期、恢復期及健康對照血漿s CD163檢測值的中位數(shù)(四分位數(shù)間距)分別為3.75(2.65-6.46)mg/L、3.58(2.17-4.28)mg/L、2.43(1.69-3.09)mg/L、1.80(1.43-2.38)mg/L和0.87(0.66-0.99)mg/L。與正常對照相比,患者急性期(包括發(fā)熱期、低血壓/休克期及少尿期)血漿s CD163水平明顯升高(P0.0001),恢復期(多尿期、恢復期)下降,但仍高于正常對照組(P0.0001)。HFRS不同病型組患者血漿s CD163水平呈現(xiàn)出急性期升高、恢復期降低的相同趨勢,尤其是重型/危重型組變化更為明顯。在急性期29例輕型/中型患者血漿s CD163水平僅有4例(13.7%)超過4 mg/L,而46例重型/危重型患者血漿s CD163水平有28例(51.5%)例超過4 mg/L,是輕型/中型HFRS患者血漿s CD163水平的4.3倍。對HFRS患者血漿s CD163水平與指示HFRS患者病情嚴重程度的實驗室參數(shù)和反應機體炎癥程度的細胞因子進行相關性分析,發(fā)現(xiàn)升高的血漿s CD163與外周血血小板計數(shù)呈負相關(r=-0.6109,P0.0001),與白細胞計數(shù)(r=0.5322,P0.0001)、血肌酐水平(r=0.3718,P0.0001)、血尿素氮水平(r=0.38,P0.0001)、血漿IL-6水平(r=0.4837,P0.0001)、血漿IFN-γ水平(r=0.4929,P0.0001)呈顯著正相關。2.HFRS患者單核細胞亞群變化根據(jù)FCS-A和SSC-A及單核細胞表面CD14、CD16表達水平,將單核細胞分為經(jīng)典單核細胞(CD14++CD16-),中間單核細(CD14++CD16+)和非經(jīng)典單核細胞(CD14+CD16++)。與正常對照相比中間單核細胞(CD14++CD16+)的比例在急性期明顯升高(P0.0001),然而,經(jīng)典單核細胞(CD14++CD16-)與非經(jīng)典單核細胞(CD14+CD16++)的比例在急性期明顯下降(P0.0001)。在急性期三種單核細胞CD163的表達水平均升高,但是中間單核細胞升高最明顯(P0.0001)。同時我們還發(fā)現(xiàn)血漿s CD163與中間單核細胞的比例(r=0.5779,P0.0001)及CD163在中間單核細胞的表達水平(r=0.6245,P0.0001)呈正相關。結論:HFRS患者病程中血漿s CD163水平明顯升高,單核細胞亞型的比例及CD163在其上的表達也呈現(xiàn)明顯改變,這些變化在HFRS患者急性期最明顯。并與指示HFRS患者病情嚴重程度的實驗室參數(shù)和反應機體炎癥程度的細胞因子密切相關。提示HFRS患者血漿可溶性CD163水平與疾病嚴重性及疾病過程的變化有密切關系,可作為衡量HFRS患者疾病嚴重性的一個新的標記物。該結果將有助于理解漢坦病毒感染人類后單核細胞介導的免疫反應及病理過程
【關鍵詞】：腎綜合征出血熱 漢灘病毒 血紅蛋白-珠蛋白清道夫受體 可溶性血紅蛋白-珠蛋白清道夫受體
【學位授予單位】：第四軍醫(yī)大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R512.8
【目錄】：

• 縮略語表5-9
• 中文摘要9-13
• 英文摘要13-18
• 前言18-20
• 文獻回顧20-34
• 1.材料34-37
• 1.1 主要儀器及耗材34-35
• 1.2 主要試劑35-36
• 1.3 主要溶液36
• 1.4 研究對象36-37
• 2.方法37-41
• 2.1 外周血PBMC的分離37-38
• 2.2 血漿sCD163 的測定38-39
• 2.3 血漿IL-6 的測定39-40
• 2.4 血漿IFN-γ 的測定40
• 2.5 流式細胞術單核細胞亞型的鑒定及CD163 在其上的表達40-41
• 2.6 統(tǒng)計學分析41
• 3 結果41-52
• 3.1 HFRS患者臨床資料41-42
• 3.2 HFRS患者血漿sCD163 水平的變化42-46
• 3.3 HFRS患者血漿IFN-γ、IL-6 水平的變化46-47
• 3.4 HFRS患者血漿sCD163 與臨床參數(shù)的相關性分析47-48
• 3.5 HFRS患者血漿sCD163 與細胞因子的相關性分析48-49
• 3.6 單核細胞亞型分布49-50
• 3.7 各亞型單核細胞CD163 的表達情況分析50-51
• 3.8 sCD163 與單核細胞頻率相關性分析51-52
• 4 討論52-57
• 小結57-58
• 參考文獻58-69
• 個人簡歷和研究成果69-70
• 致謝70-71

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