本文關(guān)鍵詞：2014年廣州登革熱疫情病原學特征及病情相關(guān)細胞因子的初步研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：登革病毒(dengue virus, DENV)屬黃病毒科黃病毒屬(Flavivirus),為單股正鏈RNA病毒,基因組全長約1lkb,編碼3種結(jié)構(gòu)蛋白(衣殼蛋白C、膜相關(guān)蛋白M和包膜蛋白E)和7種非結(jié)構(gòu)蛋白(NS1、NS2A、NS2B、NS3、NS4A、NS4B和NS5)。DENV分為四種血清型,即DENV1～4,均可引起疾病。近年來,隨著國際貿(mào)易往來頻繁、城市進程發(fā)展、人口流動增強等,DENV感染范圍越來越大,感染人數(shù)明顯上升�；贒ENV基因組的生物信息學分析對于登革熱疫情的溯源、流行特點以及疾病的嚴重程度和流行趨勢的預測具有重要的提示作用,可為疫苗研發(fā)與應用提供科學依據(jù)。登革病毒致病主要取決于所感染登革病毒的特性和宿主機體免疫狀態(tài)。細胞因子表達水平是反應機體免疫狀態(tài)重要指標,明確能夠反映疾病程度的細胞因子并以之為生物標志物可在登革熱患者救治尤其是重癥登革熱患者的早發(fā)現(xiàn)、早治療等方面提供重要依,降低病死率。本研究在2014年8月到9月期間登革熱疫情快速上升期,于廣州市第八人民醫(yī)院采集的65份DENV陽性血清標本(25份來自重癥患者,40份來自輕癥患者),開展病原學及血清學檢測以及疾病嚴重程度與細胞因子相互關(guān)系的初步分析。65份DENV陽性血清標本中56份為DENV1型,9份DENV2型。對樣本進行病毒分離,共分離到11株DENV,其中DENV1型7株,DENV2型4株。7株DENV1型分離株一讀碼框長10176bp,編碼3392個氨基酸,其中,3株為基因Ⅰ亞型,4株為基因V亞型。Ⅰ亞型DENV1自1980年以來持續(xù)在廣東地區(qū)引發(fā)暴發(fā)疫情,本次分離株與廣東省2011年分離株DG14、2013年分離株GZ27和ZS/HuangPu01株的同源性最高,與2001年緬甸病毒分離株同屬基因Ⅰ亞型內(nèi)的同一分支。V亞型病毒與2009年分離自廣東省的GZ9104株和分離自印度的RR57同源性最高。分離自重癥登革熱患者和輕癥組患者的Ⅰ亞型DENV1之間的核苷酸序列同源性為98%以上,編碼區(qū)氨基酸也存在較小差異,突變氨基酸在病毒致病方面的意義尚不清楚。重癥組3株V亞型與輕癥組1株V亞型之間的核苷酸序列同源性為99%以上,編碼區(qū)氨基酸完全一致。這些結(jié)果提示,登革病毒可能已在我國廣東地區(qū)建立了本地循環(huán),并引起本地登革疫情,但仍需進一步研究病毒在伊蚊媒介及人群中流行的動態(tài)特征,以明確我國登革熱疫情流行特點,指導疫情防控。4株2型DENV讀碼框長10173bp,編碼3391個氨基酸,為DENV2型都市亞型(Genotype cosmopolitan)�；蚪M序列與分離自2010年廣東省GZ40株、2006年越南BID/V703株和2004年印度尼西亞的BA05i株同源性較高。4株DENV2同源性99.9%～100%,編碼區(qū)氨基酸完全一致。因此,不同疾病程度的登革熱患者分離到的毒株沒有明顯差異。在廣州還曾出現(xiàn)亞洲Ⅰ、亞洲Ⅱ以及亞洲-美洲等基因亞型DENV2病毒引發(fā)的病例,但均未持續(xù)引起暴發(fā)疫情。提示本次疫情流行中,DENV2感染病例可能為輸入病毒引發(fā)的本地疫情暴發(fā)。同樣,都市亞型DENV2是否建立了本地循環(huán),并引起本地登革疫情,尚需進一步研究。為了探究DENV感染引起的不同疾病程度與細胞因子表達水平的相關(guān)性,我們利用luminex液態(tài)芯片技術(shù)檢測了65例DENV感染患者和18例健康對照者血清中的27種細胞因子。通過比較DHF/DSS組、DF組和正常對照組之間細胞因子水平,我們發(fā)現(xiàn)細胞因子表達譜在DHF/DSS組、DF組和正常對照組之間有明顯差異,細胞因子表達譜與DENV感染的疾病程度有關(guān)。與DENV感染相關(guān)的細胞因子有IL-1β、IL-6、IFN-γ、TNF-α、IL-1Ra、IL-10、Eotaxin、IL-8、 IP-10、 MCP-1、MIP-1α、G-CSF、IL-2、IL-9、RANTES、GM-CSF、IL-15.PDGF-BB、 VEGF。DHF/DSS 組中 IL-1β、IL-1Ra、IL-4、IL-6、IL-7、G-CSF、 IFN-γ、IP-10、MIP-1 a、MIP-1β、 TNF-α表達水平均高于DF組(P0.05),而IL-2、IL-9、IL-15、GM-CSF表達水平均低于DF組(P0.05),其中,IL-4比值比(Odds ratio, OR)為2.576(95%confidence interval,95%CI:1.322-5.021, P0.05)和GM-CSF OR值為0.900(95%CI:0.838-0.967,P0.05)與登革熱疾病進展密切相關(guān)。另外,對細胞因子表達水平與疾病分類關(guān)系進行分層聚類分析,聚類結(jié)果與登革熱疾病嚴重程度基本一致。綜上所述,本研究初步分析了2014年廣州市DF流行病毒株的遺傳進化特點,揭示了本次疫情是由多型病毒同時流行引起的,其中DENV1可能為本地循環(huán)病毒,而DENV2則可能為輸入性病毒,我國登革熱防控面臨國內(nèi)和輸入疫情的雙重壓力的態(tài)勢日漸明確。是否存在Ⅰ亞型和V亞型流行株的轉(zhuǎn)換仍有待進一步研究。登革病毒感染者血清中細胞因子IL-4和GM-CSF的表達水平具有作為疾病嚴重成度的指示性指標可能性,經(jīng)臨床實踐中進一步確證后,用于指導臨床病例的救治,降低疾病病死率。
【關(guān)鍵詞】：登革病毒 基因序列分析 細胞因子
【學位授予單位】：中國疾病預防控制中心
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R512.8;R181.3
【目錄】：

• 中文摘要7-11
• Abstract11-16
• 前言16-23
• 一、登革病毒的生物學特征16-17
• 二、臨床表現(xiàn)及疾病分類17-18
• 三、流行病學特點18-21
• 四、登革病毒致病機制21-22
• 五、本研究目的22-23
• 第一部分 廣州DENV流行株全基因組測序及生物信息學分析23-47
• 實驗材料23-25
• 實驗方法25-32
• 實驗結(jié)果32-44
• 討論44-46
• 結(jié)論46-47
• 第二部分 細胞因子檢測47-70
• 實驗材料47
• 實驗方法47-51
• 實驗結(jié)果51-61
• 討論61-68
• 結(jié)論68-70
• 全文總結(jié)70-71
• 引用文獻71-76
• 致謝76-77

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本文編號：340928