發(fā)布時(shí)間：2020-11-11 01:31

　　 第一部分趨化因子CC基因多態(tài)性與HCV感染自限清除的關(guān)聯(lián)研究丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)感染是一個(gè)全球性的公共衛(wèi)生問(wèn)題。據(jù)WHO估計(jì),目前全球約有7100萬(wàn)人感染HCV,每年新發(fā)感染約有175萬(wàn)人。HCV感染起病隱匿,急性期通常無(wú)癥狀或者僅有輕微癥狀,約80%感染者感染后病毒持續(xù)存在并且變?yōu)槁曰?自限清除率低。HCV侵入機(jī)體后,宿主免疫系統(tǒng)會(huì)發(fā)生一系列反應(yīng),影響HCV的自限清除。趨化因子CC家族基因與多種免疫系統(tǒng)疾病相關(guān),其基因多態(tài)性可能與HCV感染的自限清除存在關(guān)聯(lián),研究基因多態(tài)性與HCV感染轉(zhuǎn)歸的關(guān)聯(lián)可以為HCV感染的控制提供依據(jù)�！灸康摹刻骄口吇蜃覥CR1,CCR5,CCL3,CCL4,CCL5,CCL8以及CCL15基因多態(tài)性與HCV感染自限清除的關(guān)系,為HCV感染的控制提供科學(xué)依據(jù)�！痉椒ā垦芯繉�(duì)象共計(jì)1592例,分別來(lái)源于吸毒人群、腎透析人群與有償獻(xiàn)血人群,其中自限清除組596例,持續(xù)感染組996例。運(yùn)用病例對(duì)照研究,對(duì)10個(gè)單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)位點(diǎn)CCR1rs3733096,rs13096371,CCR5 rs746492,rs1800874,CCL3 rs1130371,rs1063340,CCL4 rs1049807,CCL5 rs3817656,CCL8 rs113376和CCL15 rs854625進(jìn)行Taqman-MGB探針技術(shù)基因分型,分析其多態(tài)性與HCV感染自限清除的關(guān)系�！窘Y(jié)果】攜帶CCR1 rs3733096-G等位基因(顯性模型:調(diào)整比值比(odds ratio,OR)=2.29,95%置信區(qū)間(confidence interval,CI)=1.49-3.53,P0.001;相加模型:調(diào)整OR=2.21,95%CI=1.50-3.25,P0.001)和攜帶CCL5rs3817656-C等位基因(顯性模型:調(diào)整OR=1.37,95%CI=1.10-1.70,P=0.005;相加模型:調(diào)整OR=1.33,95%CI=1.12-1.58,P=0.001)的感染者更容易發(fā)生持續(xù)感染。對(duì)CCR1 rs3733096-G和CCL5 rs3817656-C危險(xiǎn)等位基因進(jìn)行聯(lián)合作用分析的Cochran-Armitages趨勢(shì)性檢驗(yàn)顯示,調(diào)整年齡、性別、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase,ALT)和谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate transaminase,AST)水平等因素后,攜帶危險(xiǎn)rs3733096-G和rs3817656-C等位基因越多,自限清除率越低。隨著危險(xiǎn)等位基因的增加,聯(lián)合作用的危險(xiǎn)效應(yīng)增加(OR=1.34,95%CI=1.07-1.69;OR=1.93,95%CI=1.31-2.84;OR=8.89,95%CI=2.09-37.93),趨勢(shì)性檢驗(yàn)P0.001。多因素Logistic回歸分析顯示,rs3733096、rs3817656、年齡、AST是慢性化的獨(dú)立影響因素,4個(gè)變量構(gòu)成的受試者工作特征曲線(xiàn)(receiver-operating characteristic,ROC)下面積為0.6823。表達(dá)數(shù)量性狀位點(diǎn)分析(quantitative trait locus,e QTL)結(jié)果表明,CCL5 rs3817656的突變基因型與全血中的CCL5的表達(dá)下調(diào)顯著關(guān)聯(lián)(P=5.9×10-4)�！窘Y(jié)論】CCR1 rs3733096-G和CCL5 rs3817656-C等位基因是HCV感染自限清除的危險(xiǎn)因素,rs3733096、rs3817656、年齡、AST是HCV持續(xù)感染的獨(dú)立影響因素。CCL5 rs3817656可能影響CCL5基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。第二部分趨化因子CC家族基因多態(tài)性與慢性丙型肝炎治療效果的關(guān)聯(lián)研究HCV持續(xù)感染會(huì)導(dǎo)致肝纖維化,進(jìn)而進(jìn)展為肝硬化甚至肝細(xì)胞癌。慢性感染者除非得到及時(shí)的檢測(cè)和治療,否則面臨著嚴(yán)重肝臟疾病甚至死亡的風(fēng)險(xiǎn)。但是,HCV高度變異,治療復(fù)雜。目前,聚乙二醇干擾素(pegylated interferon,PEG IFN)聯(lián)合利巴韋林(ribavirin,RBV)仍是我國(guó)慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C,CHC)患者最常用的抗病毒治療方案,該方案有效率僅為45%-70%。趨化因子參與免疫反應(yīng)的重要過(guò)程,其基因多態(tài)性可能與HCV患者干擾素的治療應(yīng)答存在關(guān)聯(lián)。對(duì)CHC患者治療效果的影響因素進(jìn)行研究,為臨床制定科學(xué)有效的治療方案提供依據(jù)�！灸康摹刻骄口吇蜃覥CR1,CCR5,CCL3,CCL4,CCL5,CCL8以及CCL15基因多態(tài)性與CHC患者治療效果的關(guān)系,為HCV感染臨床治療方案的制定提供依據(jù)�！痉椒ā勘敬窝芯抗布{入360例完成48周干擾素治療并隨訪(fǎng)24周的CHC患者,在基線(xiàn)、治療第4、12、24、48周和治療結(jié)束后24周收集病毒載量信息和相關(guān)檢測(cè)指標(biāo)。對(duì)10個(gè)SNPs位點(diǎn)CCR1 rs3733096,rs13096371,CCR5rs746492,rs1800874,CCL3 rs1130371,rs1063340,CCL4 rs1049807,CCL5rs3817656,CCL8 rs113376和CCL15 rs854625進(jìn)行Taqman-MGB探針技術(shù)基因分型,分析其多態(tài)性與CHC患者治療效果的關(guān)系�！窘Y(jié)果】CCL3 rs1063340,CCL4 rs1049807與持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(sustained virological response,SVR)之間存在關(guān)聯(lián)。攜帶CCL3 rs1063340-C等位基因(顯性模型:調(diào)整OR=0.56,95%CI=0.35-0.90,P=0.016)和CCL4 rs1049807-G等位基因(顯性模型:調(diào)整OR=0.60,95%CI=0.38-0.96,P=0.033)的患者更不易于獲得SVR。對(duì)CCL3 rs1063340-GT/TT和CCL4 rs1049807-AG/GG的危險(xiǎn)基因型進(jìn)行聯(lián)合作用分析的Cochran-Armitages趨勢(shì)性檢驗(yàn)顯示,調(diào)整年齡、性別、空腹血糖、基線(xiàn)病毒載量和甲胎蛋白等因素后,攜帶危險(xiǎn)基因型rs1063340-GT/TT和rs1049807-AG/GG越多,SVR率越低,趨勢(shì)性檢驗(yàn)P=0.038。攜帶rs1063340-GT/TT和rs1049807-AG/GG的患者在各個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)的病毒陰轉(zhuǎn)率均低于野生型。e QTL結(jié)果表明,rs1049807的突變基因型與全血中的CCL4的表達(dá)上調(diào)顯著相關(guān)(P=3.5×10-8),同時(shí)也與肝臟組織中CCL4的表達(dá)上調(diào)顯著相關(guān)(P=0.036)�！窘Y(jié)論】CCL3 rs1063340-C和CCL4 rs1049807-G等位基因是CHC患者聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療獲得SVR的危險(xiǎn)因素。CCL4 rs1049807可能影響CCL4基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。
【學(xué)位單位】：南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類(lèi)】：R512.63
【部分圖文】：

圖 1. 預(yù)測(cè) HCV 感染慢性化的 ROC 曲線(xiàn)P 的 eQTL 分析一步探索 CCR1 rs3733096 和 CCL5 rs3817656 的生物學(xué)意TEx 數(shù)據(jù)庫(kù)（https://gtexportal.org/）尋找 eQTL 證據(jù)，發(fā)基因型與全血中的 CCL5 的表達(dá)顯著相關(guān)，CCL5 rs381765 基因的表達(dá)下調(diào)有關(guān)（P = P = 5.9×10-4，圖 2a）。然而，rs3817656 的基因型與 CCL5 的表達(dá)無(wú)顯著關(guān)聯(lián)（P = 0.19

圖 1. 預(yù)測(cè) HCV 感染慢性化的 ROC 曲線(xiàn)5. 候選 SNP 的 eQTL 分析為了進(jìn)一步探索 CCR1 rs3733096 和 CCL5 rs3817656 的生物學(xué)意義，我們基于公共 GTEx 數(shù)據(jù)庫(kù)（https://gtexportal.org/）尋找 eQTL 證據(jù)，發(fā)現(xiàn) CCL5rs3817656 的基因型與全血中的 CCL5 的表達(dá)顯著相關(guān)，CCL5 rs3817656 突變與全血中 CCL5 基因的表達(dá)下調(diào)有關(guān)（P = P = 5.9×10-4，圖 2a）。然而，在肝臟組織中 CCL5 rs3817656 的基因型與 CCL5 的表達(dá)無(wú)顯著關(guān)聯(lián)（P = 0.19，圖 2b）。

治療期間突變位點(diǎn)的病毒動(dòng)力學(xué)分析
【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前2條

1 Moataza H Omran;Basma E Fotouh;Samar S Youssef;Noha E Ibrahim;Wael Nabil;EL-Sayed M Mahdy;Wafaa G Shosha;Mostafa K El-Awady;;Association between low molecular polypeptide 7 single nucleotide polymorphism and response to therapy in hepatitis C virus infection[J];World Journal of Hepatology;2013年03期

2 Rashmi Singh;Rashmi Kaul;Anil Kaul;Khalid Khan;;A comparative review of HLA associations with hepatitis Band C viral infections across global populations[J];World Journal of Gastroenterology;2007年12期

本文編號(hào)：2878565