目的:大量證據(jù)證明β-catenin在多種多樣疾病的發(fā)生發(fā)展中,起到至關(guān)重要的作用,近來(lái)有少量的研究表明β-catenin能在血清中檢測(cè)到,并與一些疾病的進(jìn)程相關(guān),但是血清中β-catenin的表達(dá)水平與HBV相關(guān)肝臟疾病之間的關(guān)系尚不明確。本項(xiàng)研究旨在探究血清中β-catenin水平與HBV感染相關(guān)疾病的關(guān)系及其可能的應(yīng)用價(jià)值。方法:使用ELISA試劑盒分別檢測(cè)77例慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)患者、63例乙肝相關(guān)肝硬化(heptitis B associated liver cirrhosis,HBLC)患者,61例肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)患者、41例健康乙肝病毒攜帶者(healthy HBV carriers,HHCs)和78例健康對(duì)照組(healthy controls,HCs)血清中的β-catenin水平;用軟件Graphpad6.0分析血清中β-catenin表達(dá)水平與病毒復(fù)制、肝損傷炎癥指標(biāo)之間的關(guān)系,并用ROC曲線評(píng)估血清中的β-catenin表達(dá)水平是否具有鑒別HBV相關(guān)肝臟疾病的能力。使用HBV DNA質(zhì)粒轉(zhuǎn)染人正常肝細(xì)胞株L02構(gòu)建HBV體外感染模型,檢測(cè)β-catenin在細(xì)胞內(nèi)及上清中的水平,同時(shí)檢測(cè)Akt和GSK-3β磷酸化水平的變化,以初步闡明HBV影響β-catenin的機(jī)制。結(jié)果:與正常對(duì)照組相比,慢性乙型肝炎患者及乙肝相關(guān)肝硬化患者血清中β-catenin的水平明顯升高(p0.001),而在正常乙肝病毒攜帶者及乙肝相關(guān)肝細(xì)胞癌患者中無(wú)明顯變化。血清中β-catenin的表達(dá)水平與HBV DNA水平無(wú)相關(guān)性,而與ALT、AST密切相關(guān)。在HBV感染的體外細(xì)胞模型中,檢測(cè)到激活態(tài)磷酸化Akt(Ser473)、非激活態(tài)磷酸化GSK-3β(Ser9)及β-catenin的水平均升高,并且這種升高能夠被Akt抑制劑LY294002所抑制。另外,ROC分析證明,血清中β-catenin的不同表達(dá)水平能夠區(qū)分慢性乙型肝炎和健康HBV攜帶者,AUC為0.71(截?cái)嘀禐?2pg/ml,95%置信區(qū)間0.61-0.81),靈敏度64.93%,特異度73.1%,準(zhǔn)確度為69.05%。另外,血清中β-catenin表達(dá)水平也能將肝癌從慢性乙肝感染(主要為慢性乙型肝炎和乙肝相關(guān)肝硬化)區(qū)分出來(lái),AUC為0.75(截?cái)嘀禐?2pg/ml,95%置信區(qū)間0.67-0.83),靈敏度為66.43%,特異度為75.41%,準(zhǔn)確度為70.92%。結(jié)論:在細(xì)胞模型中,HBV通過(guò)激活A(yù)kt/GSK-3β信號(hào)通路,上調(diào)β-catenin的表達(dá)。血清中β-catenin的表達(dá)水平與肝損傷指標(biāo)相關(guān),而與HBV DNA水平無(wú)關(guān)。血清中β-catenin表達(dá)水平具有鑒別HBV相關(guān)疾病不同階段的潛力,特別是區(qū)分慢性乙型肝炎患者與乙肝病毒攜帶者,以及區(qū)分乙肝相關(guān)肝癌患者與慢性乙肝病毒感染。
【學(xué)位單位】：重慶醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R512.62;R575
【部分圖文】：

健康HBV攜帶者（HHC）、HBV相關(guān)肝臟疾病患者血清中β-catenin的表達(dá)水平。CHB及HBLC病人血清中β-catenin的水平比起正常人來(lái)說(shuō)（P<0.001）明顯升高，然而，HBV相關(guān)肝癌患者與正常人相比則無(wú)明顯變化，健康HBV攜帶者亦無(wú)明顯變化（圖1）。圖1 酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)各樣本血清β-catenin的含量數(shù)據(jù)用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示, ***表示P<0.001,Ns表示無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義Fig1 ELISA analysis of serum β-catenin levels from variety of samplesData represents the mean ±SD. ***p < 0.001. Ns no statistical significance2.1.2 β-catenin在HBV相關(guān)疾病患者肝臟組織中的表達(dá)正常組中，β-catenin主要在細(xì)胞膜上表達(dá)，且表達(dá)量相對(duì)較低，而在CHB及HBLC患者中，β-catenin既分布于細(xì)胞膜上，同時(shí)也分布于細(xì)胞外。而在HBV相關(guān)HCC患者中，高表達(dá)的β-catenin主要分布于肝細(xì)胞細(xì)胞漿中（圖2）。

重慶醫(yī)科大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文21圖2 免疫組化檢測(cè)慢性乙型肝炎（CHB）、乙肝相關(guān)肝硬化（HBLC）及肝癌（HCC）患者具有代表性的活體肝組織標(biāo)本中β-catenin的表達(dá)空白標(biāo)尺=100μmFig2 IHC staining of β-catenin in representative biopsied liver samples from patients withCHB, HBLC and HCCBlank scale bars = 100 μm2.2 HBV相關(guān)肝臟疾病患者血清中β-catenin表達(dá)水平與病毒復(fù)制的關(guān)系β-catenin在HBV相關(guān)肝臟疾病患者血清中存在異常表達(dá)，我們猜想血清中β-catenin表達(dá)水平可能與HBV的復(fù)制有關(guān)。根據(jù)HBV DNA水平，將HBV相關(guān)肝臟疾病患者（CHB、HBLC、HCC）組內(nèi)分別分成三個(gè)亞組，包括高病毒載量組（≥ 7 log10IU/mL），中等病毒載量組（≥ 5–7 log10 IU/mL），低病毒載量組（< 5 log10IU/mL）。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在CHB患者中，血清中β-catenin平均水平與遞增的HBV DNA水平不呈比例增加（圖3a）。在HBLC及HCC患者中

重慶醫(yī)科大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文22圖3 慢性乙型肝炎（a），乙肝相關(guān)肝硬化（b），肝癌患者（c）中血清中β-catenin在不同病毒載量中的分布（<5, ≥ 5–7, < 5 log10 國(guó)際單位/毫升）數(shù)據(jù)以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示.Ns表示無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義Fig3 Distribution of serum β-catenin levels in CHB (a),HBLC (b) and HCC (c) patients withdifferent viral （<5, ≥ 5–7, < 5 log10 IU/mL）Data represents the mean ±SD
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本文編號(hào)：2863626