【摘要】：研究背景過(guò)去40余年,隨著免疫缺陷人群的逐年增加,毛孢子菌屬已成為引起臨床深部真菌感染的重要條件致病菌。侵襲性毛孢子菌病是一種相對(duì)少見的致死性、機(jī)會(huì)性深部真菌感染性疾病,由于不能及時(shí)診斷,又缺乏全面、有效的治療方案,死亡率高居不下(53%-76%)。毛孢子菌菌血癥(包括:導(dǎo)管相關(guān)菌血癥)是最主要感染類型,占到侵襲性毛孢子菌病的58.8-74.7%;毛孢子菌屬已成為血液系統(tǒng)腫瘤患者真菌菌血癥排名第二的常見病原酵母菌。2014年歐洲制定的《少見侵襲性酵母菌感染診療指南》是目前全球唯一涉及毛孢子菌病的診療指南(正文共15頁(yè),但涉及毛孢子菌病僅2頁(yè)),但由于該病發(fā)病率較低,導(dǎo)致上述指南和建議僅是基于體外藥敏實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、病例報(bào)道或樣本量較小的病例分析,而非多中心、大樣本、臨床對(duì)照研究來(lái)源的數(shù)據(jù)支撐;因此,指南建議的循證醫(yī)學(xué)等級(jí)較低,且對(duì)于疾病預(yù)后的評(píng)判以及其他相關(guān)重要問題并無(wú)針對(duì)性具體方案,特別是毛孢子菌導(dǎo)管相關(guān)菌血癥的導(dǎo)管管理仍無(wú)針對(duì)性具體建議。此外,近年來(lái)毛孢子菌屬對(duì)氟康唑敏感性有下降趨勢(shì)。目前,針對(duì)毛孢子菌菌血癥只有伏立康唑和氟康唑被推薦臨床應(yīng)用,一旦出現(xiàn)氟康唑耐藥而伏立康唑又不能獲取(經(jīng)濟(jì)不發(fā)達(dá)地區(qū)),必然會(huì)影響患者的臨床預(yù)后。因此,由于現(xiàn)存上述多種相關(guān)臨床問題,目前制定綜合、有效的毛孢子菌菌血癥治療方案仍較困難。研究目的由于發(fā)病率較低,自1975年首次報(bào)道至今,毛孢子菌菌血癥仍無(wú)大樣本、系統(tǒng)性的回顧分析和臨床對(duì)照研究。通過(guò)對(duì)本院電子病歷系統(tǒng)及PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)40年時(shí)間段病例的整理,初步揭示其全球流行病學(xué)趨勢(shì),并對(duì)預(yù)后因素和臨床治療策略與患者臨床結(jié)局的關(guān)系進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,從而指導(dǎo)臨床預(yù)后的評(píng)判和綜合治療方案的制定。其次,通過(guò)對(duì)阿薩希毛孢子菌臨床株生物膜狀態(tài)和游離狀態(tài)的體外聯(lián)合藥敏實(shí)驗(yàn),為導(dǎo)管相關(guān)菌血癥封管治療中抗真菌藥物的選擇提供實(shí)驗(yàn)室依據(jù)。最后,通過(guò)體外、體內(nèi)誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)和臨床病例分析的方法,探討鈣調(diào)磷酸酶抑制劑對(duì)于阿薩希毛孢子菌氟康唑獲得性耐藥的影響�；谏鲜雠R床與基礎(chǔ)研究結(jié)果,為臨床一線醫(yī)生制定更全面的毛孢子菌菌血癥治療方案提供建議和依據(jù)。研究方法和結(jié)果第一部分毛孢子菌菌血癥預(yù)后因素分析與治療策略的臨床研究基于本院電子病歷數(shù)據(jù)系統(tǒng)及對(duì)PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)(1975年至2014年)納入185例毛孢子菌菌血癥患者,收集重要臨床信息并分類統(tǒng)計(jì),并對(duì)預(yù)后因素和臨床治療方案與患者終末結(jié)局之間進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。全球報(bào)道病例的數(shù)量逐年增加;病例前30年主要分布于北美洲和歐洲,后10年主要在亞洲和南美洲�；颊咂骄挲g47歲,但后10年成年人比例有所下降,新生兒、兒童及老年人的比例上升;受累人群始終以男性為主。血液系統(tǒng)疾病是最常見基礎(chǔ)病,其中急性白血病占比最高;但后10年急性白血病的比例下降,例如糖尿病、早產(chǎn)及實(shí)體腫瘤等其他基礎(chǔ)病患者的比例上升。多數(shù)患者發(fā)病前或發(fā)病時(shí),有中性粒細(xì)胞減少癥、化療、中心靜脈置管、抗生素使用或預(yù)防性/經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療的病史。59.46%的患者伴有單個(gè)深部組織器官或播散性感染,最常累及的部位是肺臟、皮膚、肝臟、腎臟和脾臟。形態(tài)學(xué)方法結(jié)合生化試驗(yàn)(45.41%)是最常用的臨床鑒定方法,后10年更多使用分子學(xué)鑒定方法。阿薩希毛孢子菌是最常見的毛孢子菌臨床分離株(75%)。109例患者出現(xiàn)了負(fù)面結(jié)局(死亡/病情加重),76例患者則是正面結(jié)局(治愈/病情改善);后10年患者預(yù)后較前30年改善不明顯。單因素分析時(shí),使用抗細(xì)菌藥物、預(yù)防性/經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療、伴有細(xì)菌菌血癥以及未進(jìn)行菌種鑒定與臨床負(fù)面結(jié)局相關(guān);此外,單純真菌血癥(不伴有侵襲性組織/器官感染)、感染后拔除中心靜脈置管以及外周血粒細(xì)胞水平恢復(fù)正常與臨床正面結(jié)局相關(guān)。前30年,兩性霉素B/兩性霉素B脂質(zhì)體是最常用的抗真菌治療方案;而后10年,唑類抗真菌藥成為最常用的治療方案。盡管唑類抗真菌藥廣泛應(yīng)用,但患者的整體預(yù)后改善不明顯。對(duì)抗真菌治療方案的分析發(fā)現(xiàn):使用伏立康唑或唑類抗真菌藥聯(lián)合兩性霉素B治療與患者正面結(jié)局相關(guān);然而,使用兩性霉素B治療與患者負(fù)面結(jié)局相關(guān)。不同治療方案組間兩兩比較發(fā)現(xiàn):伏立康唑與兩性霉素B、氟康唑與兩性霉素B、唑類抗真菌藥聯(lián)合兩性霉素B與兩性霉素B的臨床結(jié)局差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;而其他抗真菌治療方案之間臨床結(jié)局的差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。第二部分阿薩希毛孢子菌臨床株(生物膜/游離狀態(tài))體外聯(lián)合藥敏研究參照CLSI制訂的病原酵母菌標(biāo)準(zhǔn)化方案M27-A3,結(jié)合棋盤微量肉湯稀釋法對(duì)16株阿薩希毛孢子菌臨床分離株的游離狀態(tài),進(jìn)行三種常用抗真菌藥(伏立康唑、兩性霉素B和卡泊芬凈)的體外聯(lián)合藥敏實(shí)驗(yàn);基于96孔板構(gòu)建阿薩希毛孢子菌生物膜,并結(jié)合棋盤法進(jìn)行生物膜體外聯(lián)合藥敏實(shí)驗(yàn)。游離狀態(tài)時(shí),兩性霉素B聯(lián)合卡泊芬凈顯示出最高比例的協(xié)同效應(yīng)(81.25%)。生物膜狀態(tài)時(shí),伏立康唑聯(lián)合兩性霉素B顯示出最高比例的協(xié)同效應(yīng)(87.5%);伏立康唑SMIC90從?1,024μg/mL下降至64μg/mL,兩性霉素B SMIC90從1024μg/mL下降至32μg/mL。第三部分鈣調(diào)磷酸酶抑制劑對(duì)阿薩希毛孢子菌氟康唑獲得性耐藥的影響阿薩希毛孢子菌標(biāo)準(zhǔn)株CBS2479分別進(jìn)行氟康唑梯度濃度聯(lián)合鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(環(huán)孢素A)固定濃度、氟康唑梯度濃度以及環(huán)孢素A固定濃度誘導(dǎo),同時(shí)設(shè)置空白對(duì)照組;誘導(dǎo)階段每代及誘導(dǎo)終點(diǎn)檢測(cè)誘導(dǎo)株對(duì)氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑的敏感性。經(jīng)過(guò)誘導(dǎo)培養(yǎng),氟康唑梯度濃度聯(lián)合環(huán)孢素A固定濃度誘導(dǎo)獲得的耐藥株,氟康唑MIC值上升了8-16倍,伊曲康唑MIC值上升了4-8倍,伏立康唑MIC值上升了2倍;氟康唑梯度濃度誘導(dǎo)獲得的耐藥株,氟康唑MIC值上升了32倍,伊曲康唑MIC值上升了8-16倍,伏立康唑MIC值上升了2-4倍。耐藥株在無(wú)藥培養(yǎng)基中進(jìn)行連續(xù)傳代后發(fā)現(xiàn),隨著傳代次數(shù)的增多,聯(lián)合組耐藥株對(duì)氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑MIC值恢復(fù)或接近初始狀態(tài);而氟康唑單藥組耐藥株的耐藥表型穩(wěn)定。使用環(huán)磷酰胺對(duì)實(shí)驗(yàn)小鼠進(jìn)行定期免疫抑制,制備標(biāo)準(zhǔn)株CBS2479菌懸液進(jìn)行鼠尾靜脈接種,從而構(gòu)建氟康唑干預(yù)下的阿薩希毛孢子菌持續(xù)感染模型。分組進(jìn)行腹腔內(nèi)藥物注射:氟康唑聯(lián)合環(huán)孢素A、氟康唑、環(huán)孢素A和空白對(duì)照;記錄小鼠生存情況,取心臟、肺臟、肝臟及腎臟進(jìn)行培養(yǎng)和組織病理檢測(cè)(HE及亮綠染色)并對(duì)分離菌株檢測(cè)氟康唑敏感性。經(jīng)過(guò)氟康唑體內(nèi)干預(yù),氟康唑單藥組中90%分離株的氟康唑MIC值出現(xiàn)不同程度升高(2-4倍),而氟康唑聯(lián)合環(huán)孢素A中僅有60%分離株的氟康唑MIC值上升2倍。對(duì)體內(nèi)誘導(dǎo)獲得的MIC值升高菌株進(jìn)行免疫抑制小鼠接種并檢測(cè)氟康唑敏感性。氟康唑聯(lián)合環(huán)孢素A組菌株體內(nèi)傳代后最終氟康唑MIC值基本恢復(fù)初始狀態(tài),而氟康唑單藥組菌株基本穩(wěn)定。病例來(lái)源同第一部分,對(duì)明確診斷為血液系統(tǒng)疾病且接受骨髓移植后出現(xiàn)毛孢子菌菌血癥的病例資料進(jìn)行匯總分析,獲得19例患者,14例未接受氟康唑或伏立康唑抗真菌治療的患者全部死亡。接受氟康唑或伏立康唑抗真菌長(zhǎng)周期治療的5例患者中,4例患者的抗排異治療方案中使用了鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(3例使用環(huán)孢素A、1例使用他克莫司),上述4例患者都最終痊愈;而使用環(huán)磷酰胺聯(lián)合氟達(dá)拉濱作為抗排異治療方案的患者死亡。研究結(jié)論第一部分病例一患者持續(xù)接受大劑量的糖皮質(zhì)激素治療,且同時(shí)存在其他危險(xiǎn)因素導(dǎo)致繼發(fā)毛孢子菌菌血癥。由于接受卡泊芬凈經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療藥物,而伏立康唑應(yīng)用不及時(shí);且對(duì)于導(dǎo)管管理未給予針對(duì)性措施,最終預(yù)后不良。這提示目前毛孢子菌菌血癥的臨床治療仍存在大量有待解決的問題,包括:患者預(yù)后的評(píng)估、治療藥物的選擇和導(dǎo)管管理的具體措施仍有待解決。病例二患者由于存在的特殊遺傳背景,14年間病情不斷反復(fù)、不規(guī)范服用唑類藥物,菌株出現(xiàn)對(duì)氟康唑耐藥,提示對(duì)于需要長(zhǎng)期使用唑類藥物治療的毛孢子菌病患者,需要制定更為全面、科學(xué)的治療策略,從而避免或減少誘導(dǎo)耐藥的發(fā)生。自1975年首次報(bào)道以來(lái),全球毛孢子菌菌血癥病例的數(shù)量逐年增加;報(bào)道從北美洲和歐洲逐漸擴(kuò)展至亞洲和南美洲,累及人群從成年人擴(kuò)展至新生兒、兒童和老年人。血液系統(tǒng)惡性腫瘤仍是最常見基礎(chǔ)病,但其他更多類型的基礎(chǔ)病占比上升;低中性粒細(xì)胞血癥、中心靜脈置管、抗生素使用、化療以及預(yù)防性/經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療是患者發(fā)生毛孢子菌菌血癥的主要危險(xiǎn)因素,但近年來(lái)患者的基礎(chǔ)狀態(tài)更為復(fù)雜,對(duì)臨床診療工作提出更多挑戰(zhàn)。盡管在近年來(lái)唑類抗真菌藥廣泛應(yīng)用,但患者的整體預(yù)后改善不明顯。使用抗生素、預(yù)防性/經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療、中心靜脈置管未拔除、伴有細(xì)菌菌血癥或侵襲性組織/器官感染,以及未進(jìn)行菌種鑒定時(shí),毛孢子菌菌血癥患者預(yù)后不良。伏立康唑可有效改善患者預(yù)后;如果臨床無(wú)法獲取伏立康唑,可考慮使用氟康唑聯(lián)合兩性霉素B的治療方案,患者病情穩(wěn)定后氟康唑單藥治療。如果伴有持續(xù)低中性粒細(xì)胞血癥,建議調(diào)整免疫抑制劑治療方案,配合給予粒細(xì)胞集落刺激因子或粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子,促進(jìn)患者外周血粒細(xì)胞水平的恢復(fù)。此外,對(duì)于導(dǎo)管相關(guān)毛孢子菌菌血癥,建議在臨床條件允許的情況下拔除中心靜脈置管,從而改善患者預(yù)后。第二部分第一部分的臨床研究發(fā)現(xiàn),毛孢子菌菌血癥患者較大比例為導(dǎo)管相關(guān)菌血癥,該類感染屬于生物膜相關(guān)感染;前一部分的研究結(jié)果也證實(shí)拔除導(dǎo)管可改善患者預(yù)后。但如果患者現(xiàn)有導(dǎo)管無(wú)法拔除時(shí),需要考慮進(jìn)行封管治療。本部分的研究證實(shí),所有抗真菌藥單藥對(duì)毛孢子菌生物膜的抑制活性都不強(qiáng)(單藥SMIC高于既往封管液推薦濃度),所以不推薦單獨(dú)作為封管液用于阿薩希毛孢子菌導(dǎo)管相關(guān)菌血癥的封管治療;而伏立康唑聯(lián)合兩性霉素B的協(xié)同效應(yīng)最好,聯(lián)合后兩種藥物的SMIC均出現(xiàn)顯著降低(達(dá)到封管液推薦藥物濃度)。因此,該組合是導(dǎo)管相關(guān)阿薩希毛孢子菌菌血癥封管液的最佳選擇,特別是對(duì)于那些依賴留置導(dǎo)管或拔除導(dǎo)管風(fēng)險(xiǎn)較大的重癥患者(例如我院的病例一)。第三部分第一部分回顧性研究發(fā)現(xiàn),氟康唑是唑類藥物中最常用的治療選擇;本部分體外及動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究證實(shí),鈣調(diào)磷酸酶在阿薩希毛孢子菌對(duì)氟康唑的獲得性耐藥中發(fā)揮了一定作用,應(yīng)用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑可部分阻斷獲得性耐藥的發(fā)生,且即使出現(xiàn)耐藥,該表型在脫離藥物應(yīng)激壓力后可出現(xiàn)轉(zhuǎn)復(fù)。同時(shí),臨床相關(guān)系列病例分析發(fā)現(xiàn),對(duì)于特定人群具有鈣調(diào)磷酸酶抑制劑臨床直接應(yīng)用需求。因此,建議對(duì)于骨髓移植后同時(shí)需要接受抗排異治療的患者可以考慮選擇鈣調(diào)磷酸酶抑制劑作為抗排異方案配合氟康唑使用;而對(duì)于其他需要長(zhǎng)期接受氟康唑治療的阿薩希毛孢子菌感染患者(例如本院的病例二),還需要進(jìn)一步篩選出病原真菌特異性的鈣調(diào)磷酸酶抑制劑進(jìn)行臨床應(yīng)用,從而減少氟康唑長(zhǎng)期應(yīng)用出現(xiàn)臨床耐藥。全文總結(jié)作為一名專業(yè)型博士研究生,從臨床問題出發(fā),以解決臨床現(xiàn)實(shí)問題為目的�；趯�(duì)本院病例一診療工作的深入分析,針對(duì)現(xiàn)有指南存在的不足(2014年歐洲版《少見侵襲性酵母菌感染診療指南》是目前全球唯一涉及毛孢子菌病的診療指南;正文共15頁(yè),但涉及毛孢子菌病僅2頁(yè),且基于循證醫(yī)學(xué)依據(jù)的具體化建議較少);選擇毛孢子菌菌血癥有待解決的重要臨床問題,進(jìn)行了系統(tǒng)的回顧性病例對(duì)照研究和相關(guān)基礎(chǔ)研究。同時(shí),針對(duì)病例二長(zhǎng)周期治療后菌株出現(xiàn)氟康唑獲得性耐藥的現(xiàn)象(全球首例14年追蹤隨訪患者),以及全球阿薩希毛孢子菌氟康唑臨床耐藥的趨勢(shì),進(jìn)行體外誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物體內(nèi)誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)以及臨床系列病例分析,探討鈣調(diào)磷酸酶抑制劑在阻斷阿薩希毛孢子菌氟康唑獲得性耐藥中的臨床價(jià)值�；谌�40年時(shí)間段報(bào)道185例毛孢子菌菌血癥的病歷資料進(jìn)行深入分析,發(fā)現(xiàn)自1975年首次報(bào)道以來(lái),該病雖然少見,但全球報(bào)道病例的數(shù)量逐漸增加,疾病發(fā)生的地區(qū)和人群更為廣泛。血液系統(tǒng)疾病是最常見基礎(chǔ)病,但其他更多類型基礎(chǔ)病的比重在逐漸增加;危險(xiǎn)因素包括:中性粒細(xì)胞減少癥、化療、中心靜脈置管、抗細(xì)菌藥物使用或預(yù)防性/經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療的病史,且近年來(lái)患者病情更為復(fù)雜多樣。多數(shù)患者伴有單個(gè)深部組織器官或播散性感染,最常累及的部位是肺臟、皮膚、肝臟、腎臟和脾臟。盡管近年來(lái)氟康唑和伏立康唑被更為廣泛應(yīng)用,但患者臨床預(yù)后未見明顯改善;說(shuō)明指南僅推薦抗真菌藥的治療方案并不能解決患者的綜合臨床問題,因此,急需制定更為全面的治療方案,從而改善臨床預(yù)后。基于本課題的結(jié)果對(duì)患者進(jìn)行相對(duì)全面的臨床預(yù)后評(píng)估:如果具有使用抗細(xì)菌藥物、預(yù)防性/經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療、伴有細(xì)菌菌血癥或中心靜脈置管未拔除、以及菌株菌種未進(jìn)行鑒定的情況,患者臨床預(yù)后多數(shù)不佳;如果患者僅是單純真菌血癥(未伴有其他侵襲性組織或器官感染)則臨床預(yù)后更好(現(xiàn)有指南未論述)。作為中國(guó)大陸地區(qū)來(lái)源的首個(gè)毛孢子菌菌血癥臨床研究,研究結(jié)果發(fā)表于美國(guó)感染病學(xué)會(huì)期刊,并對(duì)于毛孢子菌菌血癥患者制定全面的治療方案提出具體化的建議:1、首選使用伏立康唑進(jìn)行毛孢子菌菌血癥的抗真菌治療;如果臨床無(wú)法獲取伏立康唑,可考慮使用氟康唑聯(lián)合兩性霉素B的治療方案(現(xiàn)有指南未論述),病情控制后再使用氟康唑單藥治療。2、伴有低中性粒細(xì)胞血癥的患者:病情允許情況下,調(diào)整免疫抑制劑治療方案,配合給予粒細(xì)胞集落刺激因子或粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子,促進(jìn)患者外周血粒細(xì)胞水平的恢復(fù),從而改善臨床預(yù)后(現(xiàn)有指南未論述)。3、導(dǎo)管相關(guān)毛孢子菌菌血癥的患者:病情允許情況下,盡早拔除中心靜脈置管;如果病情不允許,建議考慮伏立康唑聯(lián)合兩性霉素B的組合進(jìn)行封管治療(現(xiàn)有指南未論述)。對(duì)于骨髓移植后需要接受抗排異治療的感染患者,建議選擇鈣調(diào)磷酸酶抑制劑作為抗排異治療方案配合氟康唑使用;而對(duì)于其他需要長(zhǎng)期接受氟康唑治療的患者,還需要進(jìn)一步篩選出病原真菌特異性的鈣調(diào)磷酸酶抑制劑進(jìn)行臨床應(yīng)用;該聯(lián)合方案可能是減少臨床長(zhǎng)期用藥導(dǎo)致阿薩希毛孢子菌氟康唑獲得性耐藥的臨床策略,但仍需要更多的臨床數(shù)據(jù)支撐。
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R756.6
【圖文】：

圖 5 各時(shí)間段報(bào)道患者全球分布患者的平均年齡是 47 歲（年齡范圍 0-84 歲）（1 例患者文獻(xiàn)中未述年齡，共 184 例明確年齡進(jìn)行統(tǒng)計(jì)），前三個(gè)時(shí)間階段均以成年人為主（18-60 歲），最后 10 年的年齡區(qū)段分布較前相對(duì)均衡，仍是成年人為主，但是新生兒、兒童和老年人的比例明顯增加，說(shuō)明該疾病累及的人群在逐漸擴(kuò)大（圖 6）。10152025303540NumbreofaCes

7Brain, 7Valve, 6Others, 21010203040501975-1984(13) 1985-1994(52) 1995-2004(55) 2005-2014(65)Antimicrobial use NeutropeniaChemotherapy Central venous catheterAntifungal use Corticosteroids useBacterial bloodstream coinfection Intensive care unit admissionNumbreofasesCTime (Decade)圖 9 各時(shí)間段患者的診療背景分布者為單純菌血癥，而更多的患者（110 例，59.46%）同時(shí)出現(xiàn)了單個(gè)深部散性感染的情況，最常累及的部位是肺臟（53 例）、皮膚（47 例）、肝臟（25 例）和脾臟（23 例），此外少有一些其他臟器可能受累，例如：心臟、心血管瓣膜等（圖 10）。

占 45.41%）是臨床鑒定毛孢子菌最常用的方法；但是仍可以看到在近 10 年中，分子學(xué)方法被更多地使用（圖12）。圖 12 各時(shí)間段臨床株的鑒定方法分布02040601975-1984(13) 1985-1994(52) 1995-2004(55) 2005-2014(65)Trichosporon.beigelii Trichosporon.asahii Non-asahii TrichosporonTime (Decade)NumbreofasesC

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前1條

1 巴根;微進(jìn)化作用在阿薩希毛孢子菌慢性感染中的研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2017年

本文編號(hào)：2804444