【摘要】：研究目的:通過對乙肝相關(guān)性慢加急性肝衰竭血清代謝輪廓進行橫斷面及動態(tài)變化的研究,尋找有助于該疾病早期診斷、病情監(jiān)測及預(yù)后判斷的潛在生物標志物,揭示乙肝相關(guān)性慢加急性肝衰竭發(fā)生發(fā)展過程中的物質(zhì)變化規(guī)律,為探索乙肝相關(guān)性慢加急性肝衰竭的發(fā)病機制奠定基礎(chǔ)。同時近期越來越多的證據(jù)表明,自分泌運動因子-溶血磷脂酸軸(ATX-LPA)在肝臟疾病中發(fā)揮重要的生物學功能。而ATX-LPA生物軸在乙肝相關(guān)性慢加急性肝衰竭中的生物學功能尚未見報道,本研究旨在檢測乙肝相關(guān)性慢加急性肝衰竭患者血清自分泌運動因子(autotaxin,ATX)水平的變化,探討血清ATX作為乙肝相關(guān)性慢加急性肝衰竭患者生物學標志物的臨床應(yīng)用價值。研究方法:采用UPLC-LTQ Orbitrap XL超高效液相色譜與質(zhì)譜聯(lián)用系統(tǒng)對28例乙肝相關(guān)性慢加急性肝衰竭患者血清樣本進行動態(tài)追蹤檢測,并對照35例乙肝肝硬化Child pugh A級患者、30例慢性乙型肝炎患者以及35例健康志愿者的血清標本的代謝輪廓,建立疾病區(qū)分模型及病程追蹤模型,篩選出慢加急性肝衰竭患者組血清代謝譜變化的特征離子,同時對篩選出的特征離子進行物質(zhì)鑒定,進而根據(jù)病程進展的不同趨勢分析這些代謝物質(zhì)所具有的預(yù)后判斷及病程監(jiān)測的潛在臨床應(yīng)用價值。另選擇50例乙肝相關(guān)性慢加急性肝衰竭患者、11例乙肝相關(guān)性慢加急性肝衰竭前期患者、39例乙肝肝硬化Child pugh A級患者、26例慢乙肝患者以及38例健康者,采用酶聯(lián)免疫吸附測定法(ELISA)對血清ATX水平進行檢測。研究結(jié)果:乙肝相關(guān)性慢加急性肝衰竭和乙肝肝硬化Child pugh A級患者、慢性乙型肝炎患者及健康志愿者血清代謝物譜明顯不同,建立了正交偏最小二乘(OPLS-DA)模型,共篩選出99個特征代謝離子,并鑒定出其中38種物質(zhì),其在乙肝相關(guān)性慢加急性肝衰竭組血清中相對含量相比乙肝肝硬化Child pugh A級組均存在顯著差異。對乙肝相關(guān)性慢加急性肝衰竭血清代謝輪廓動態(tài)追蹤研究發(fā)現(xiàn),上述99種物質(zhì)中,17種物質(zhì)(Lyso PC(18:0),L-蘇氨酸,DHAP(18:0),Lyso PC(17:0),m/z=210.05,乙酰乙酸,PA(20:4(5Z,8Z,11Z,14Z)e/2:0,Lyso PC(15:0),Lyso PC(16:0),m/z=258.818,Lyso PC(14:0),Phenylalanyl Phenylalanine,m/z=475.172,葡糖醛酸膽紅素,m/z=797.3,m/z=599.29及m/z=775.318)與乙肝相關(guān)性慢加急性肝衰竭患者預(yù)后相關(guān),其在乙肝相關(guān)性慢加急性肝衰竭好轉(zhuǎn)組和死亡組間存在顯著差異;11種物質(zhì)(Lyso PC(14:0),Phenylalanyl Phenylalanine,m/z=775.318,m/z=475.172,葡糖醛酸膽紅素,m/z=797.3,m/z=599.29,Lyso PC(22:5),m/z=759.286,m/z=515.313和m/z=809.287)具有病情監(jiān)測價值,其在乙肝相關(guān)性慢加急性肝衰竭好轉(zhuǎn)組中隨病情好轉(zhuǎn)呈現(xiàn)顯著變化趨勢。同時在乙肝相關(guān)性慢加急性肝衰竭患者及乙肝相關(guān)性慢加急性肝衰竭前期患者血清中ATX水平顯著高于乙肝肝硬化Child pugh A級患者、慢性乙型肝炎患者及健康志愿者,但乙肝相關(guān)性慢加急性肝衰竭前期患者血清中ATX水平低于乙肝相關(guān)性慢加急性肝衰竭患者,進展至肝衰竭的肝衰竭前期患者血清ATX顯著高于沒有進展至肝衰竭的患者。伴有自發(fā)性細菌性腹膜炎和/或肺炎的男性乙肝相關(guān)性慢加急性肝衰竭患者血清ATX顯著高于不伴感染的乙肝相關(guān)性慢加急性肝衰竭患者。血清ATX水平與ALB,ALT AST,ALP,TBIL,TBA,INR及MELD評分等肝功能指標具有顯著的相關(guān)性。研究結(jié)論:通過對乙肝相關(guān)性慢加急性肝衰竭的血清代謝物譜分析,代謝組學為疾病的診斷提供了新的方法,同時對乙肝相關(guān)性慢加急性肝衰竭血清代謝輪廓的動態(tài)追蹤研究,鑒定了具有預(yù)后判斷及病情監(jiān)測價值的標志物,部分揭示了乙肝相關(guān)性慢加急性肝衰竭的發(fā)病機制。在乙肝相關(guān)性慢加急性肝衰竭患者、肝衰竭前期患者血清中ATX水平顯著升高,提示血清ATX可能成為乙肝相關(guān)性慢加急性肝衰竭早期預(yù)警指標。
【學位授予單位】：天津醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R512.62;R575.3
【圖文】：

性乙型肝炎患者（H）及健康對照(N)血清樣本的總離子流圖1.2.2 質(zhì)量控制通過質(zhì)控溶液在整個樣品分析過程中的表現(xiàn)，可以很好的評估UPLC-MS 系統(tǒng)的穩(wěn)定性,對 30 個質(zhì)控樣品所得到數(shù)據(jù)進行主成分分析（PCA）后，得到擁有主成分是 2 個的 PCA 模型（R2X=40.6%,Q2=22%），如圖 2，通過對前 8 個質(zhì)控樣本的分析系統(tǒng)逐漸達到穩(wěn)定平衡狀態(tài)，分析此后 22 個質(zhì)控樣品在 PCA 模型分布中可以看出，對整個樣品檢測分析的過程中系統(tǒng)比較平穩(wěn)，而且在整個質(zhì)控過程并沒有界外值的出現(xiàn)，故參考關(guān)于 UPLC-MS 平臺穩(wěn)定性的相關(guān)文獻提出質(zhì)控合格的標準認為本批樣本分析結(jié)果可靠。

圖 2 質(zhì)控溶液 PCA 模型第一主成分(t[1])打分線性圖1.2.3 慢加急性肝衰竭血清代謝模型建立利用所有 28 例慢加急性肝衰竭患者（包括好轉(zhuǎn)與死亡組）入院首次取血標本與乙肝肝硬化 Child pugh A 級組（35 例）、慢性乙型肝炎組（30 例）以及健康對照組（35例）構(gòu)建主成分分析(PCA)模型（如圖3.1所示），模型參數(shù)R2X=76.9%，Q2=65.3%，PCA模型已經(jīng)顯示出慢加急性肝衰竭患者與乙肝肝硬化Child pugh A級組、慢性乙型肝炎組以及健康對照組代謝譜存在顯著差別。

利用所有 28 例慢加急性肝衰竭患者（包括好轉(zhuǎn)與死亡組）入院首次取血標本與乙肝肝硬化 Child pugh A 級組（35 例）、慢性乙型肝炎組（30 例）以及健康對照組（35例）構(gòu)建主成分分析(PCA)模型（如圖3.1所示），模型參數(shù)R2X=76.9%，Q2=65.3%，PCA模型已經(jīng)顯示出慢加急性肝衰竭患者與乙肝肝硬化Child pugh A級組、慢性乙型肝炎組以及健康對照組代謝譜存在顯著差別。

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