【摘要】：研究背景目前,由慢性乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)感染導(dǎo)致的肝纖維化、肝硬化甚至肝細胞癌(Hepatocellar carcinoma,HCC)仍舊是嚴重威脅全球人民健康的重要疾病之一。雖然目前抗病毒治療藥物已經(jīng)可以通過口服的簡單方式很好地抑制肝內(nèi)HBV的病毒復(fù)制,但現(xiàn)有的口服抗病毒治療藥物并不直接針對肝組織內(nèi)HBV的復(fù)制模版即共價閉合環(huán)狀DNA(Covalently closed circular DNA,cccDNA)起作用,因此停藥后復(fù)發(fā)率較高,各大指南均指出適當延長抗病毒治療時間以減少停藥復(fù)發(fā)風(fēng)險。目前監(jiān)測疾病治療效果的血清學(xué)標志物有乙肝病毒脫氧核糖核酸(Hepatitis Bvirus deoxyribonucleic acid,HBV DNA)、乙肝病毒表面抗原(Hepatitis B virus surface antigen,HBsAg)、乙肝病毒e抗原(Hepatitis B virus e antigen,HBeAg)等。而近年來受到關(guān)注的乙肝病毒核糖核酸(Hepatitis B virus ribonucleicacid,HBV RNA),因只來源于肝細胞內(nèi)的 cccDNA,是由cccDNA產(chǎn)生的病毒復(fù)制中間體,且不受口服核苷(酸)類似物抗病毒治療藥物的直接影響,對于預(yù)測治療反應(yīng)、指導(dǎo)停藥并監(jiān)測病毒突變有重要價值。研究目的動態(tài)觀察恩替卡韋初次抗病毒治療下,慢性HBV感染者血清HBV RNA變化趨勢以及其與血清HBV DNA、HBsAg和HBeAg之間的相關(guān)關(guān)系。研究方法本研究納入自2016年10月至2018年12月就診于山東大學(xué)第二醫(yī)院應(yīng)用恩替卡韋(Entecavir,ETV)抗病毒治療并隨診6月以上的初治慢性乙型肝炎(Chronic hepatitis B,CHB)或乙型肝炎肝硬化(乙肝肝硬化)患者,建立前瞻性慢性HBV感染者研究隊列。所有患者均在抗病毒治療的0、3、7、14、28天以及2月、3月、6月、9月及12月留取血標本并定量檢測血清HBVRNA、HBV DNA、HBsAg、HBeAg、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Alanine aminotransferase,ALT)等指標并收集相關(guān)資料。采用非參數(shù)檢驗的威爾科克森(Wilcoxon)檢驗描述HBVRNA兩時間點之間的變化趨勢。采用斯皮爾曼(Spearman)等級相關(guān)分析進行同一時間點兩變量之間的相關(guān)性分析。研究結(jié)果1.本研究共入組42例CHB或乙肝肝硬化患者,按照HBeAg是否陽性分成兩組,其中HBeAg陽性組共30人,男性20人(66.7%);HBeA陰性組共12人,男性4人(33.3%)。全部入組病人隨訪時間均到達半年以上;隨訪時間滿12月為23人,其中HBeAg陽性組18人,HBeA陰性組5人。以上全部患者均采用恩替卡韋(Entecavir,ETV),為單藥初始抗病毒治療。2.抗病毒治療3天時,血清HBVRNA水平略有升高,之后逐漸下降,在抗病毒治療的2-12周時間段內(nèi)RNA下降速度較快。在抗病毒治療12周之后,血清HBV RNA下降速度變慢。3.無論血清HBeAg是否陽性,血清HBV RNA與血清HBV DNA在抗病毒治療初期具有顯著相關(guān)性(rs0.50),隨著治療時間的延長,兩者的相關(guān)性逐漸減弱。4.無論血清HBeAg是否陽性,血清HBVRNA與血清HBsAg之間的相關(guān)性在抗病毒治療12周內(nèi)具有顯著相關(guān)性(rs0.50),隨后相關(guān)性逐漸減弱。5.對于HBeAg(+)組病人,在抗病毒治療12月內(nèi),血清HBV RNA與血清HBeAg水平始終具有顯著相關(guān)性(rs0.50)。結(jié)論1.血清HBV RNA在抗病毒治療初期,先有輕度上升,隨后迅速下降,隨著治療時間的延長,其下降速度逐漸減慢。2.血清HBV RNA水平在抗病毒治療前和治療初期均與血清HBV DNA、HBsAg水平具有顯著相關(guān)性,隨著治療時間的延長,相關(guān)性逐漸減弱。
【圖文】：

圖１全部病例（ｎ＝４２）血清ＨＢＶＲＮＡ水平逡逑３兩時間點之間血清ＨＢＶ邋ＲＮＡ變化逡逑采用非參數(shù)檢驗的Ｗｉｌｃｏｘｏｎ檢驗進一步比較２個時間點之間血清ＨＢＶ邋ＲＮＡ逡逑水平差異。隨訪滿６月的４２名患者中（見表３），邋０天與３天血清ＨＢＶＲＮＡ水逡逑平變化無統(tǒng)計學(xué)意義，但３天與７天、７天與１４天、丨４天與３０天、３０天與２逡逑月以及２月與３月、３月與６月血清ＨＢＶ邋ＲＮＡ水平變化均具有統(tǒng)計學(xué)意義（Ｐ逡逑＜０．０５）。在此４２名患者中，再進一步分析０天與７天血清ＨＢＶＲＮＡ變化發(fā)現(xiàn)逡逑具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（尸＜0．00丨），考慮是因為用藥３天左右血清ＨＢＶ邋ＲＮＡ水逡逑平較基線有所上升，而基線血清ＨＢＶ邋ＲＮＡ水平與用藥７天血清ＨＢＶ邋ＲＮＡ水平逡逑相比有下降，且其下降幅度具有統(tǒng)計學(xué)意義。在此基礎(chǔ)之上，我們對隨訪滿１２逡逑月的２３名患者進行分析（見表３），發(fā)現(xiàn)０天與３天、３天與７天、９月與１２月逡逑三個時間點血清ＨＢＶＲＮＡ水平差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義（ＰＸＸＯＳ），但０天與７天逡逑

逑ＨＢＶ邋ＤＮＡ、ＨＢｓＡｇ和ＨＢｅＡｇ的伴隨變化趨勢，我們用將具體數(shù)值轉(zhuǎn)換成折線逡逑圖表示（見圖２、圖３、圖４）。逡逑表７總體病例ＨＢｅＡｇ邋（－）組患者血清ＨＢＶＲＮＡ、ＨＢＶＤＮＡ、ＨＢｓＡｇ相關(guān)性逡逑ＨＢＶＤＮＡ邋（ｒｓ，，邋Ｐ）邐ＨＢｓＡｇ邋（ｒｓ，邋Ｐ）逡逑ＨＢＶ邋ＲＮＡＯｄ邐０．４２邐（０．１７）邐０．４４邐（０．１５）逡逑ＨＢＶ邋ＲＮＡ７ｄ邐０．０８邐（０．８３）邐０．３４邐（０．２９）逡逑ＨＢＶＲＮＡＭｄ邐０．５９邐（０．０７）邐０．６２邐（０．０３）逡逑ＨＢＶ邋ＲＮＡ３０ｄ邐０．６４邐（０．０３）邐０．３６邐（０．２５）逡逑ＨＢＶ邋ＲＮＡ２ｍ邐０．０９邐（０．８１）邐０．４０邐（０．６０）逡逑ＨＢＶ邋ＲＮＡ３ｍ邐０．４０邐（０．２９）邐０．０７邐（０．８６）逡逑ＨＢＶ邋ＲＮＡ６ｍ邐ＮＡ邐０．２４邋（０．４６）逡逑（Ｓｐｅａｒｍａｎ等級相關(guān)性分析，Ｐ＜０．邋０５具有統(tǒng)計學(xué)意義）逡逑？邋ＨＢＶ邋ＤＮＡ邋ｌｏｇ邋ｃｏｐｉｅｓ／ｍｌ邋■邋ＨＢＶ邋ＲＮＡ邋ｌｏｇ邋ｃｏｐｉｅｓ／ｍｌ逡逑９逡逑８邋＾逡逑２邋？逡逑
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R512.62

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1 高林;恩替卡韋初治慢性HBV感染者血清HBV RNA水平動態(tài)變化及其臨床意義探究[D];山東大學(xué);2019年

本文編號：2677360