【摘要】：目的酒精能夠促進(jìn)丙型肝炎病毒(Hepatitis C Virus,HCV)在肝細(xì)胞中復(fù)制,但機(jī)制尚未完全闡明。我們前期研究發(fā)現(xiàn)酒精可以上調(diào)激活的STAT抑制蛋白y(protein inhibitor of activated STATy,PIASy)在肝細(xì)胞表達(dá),本研究對(duì)其在誘導(dǎo)細(xì)胞自噬及對(duì)HCV復(fù)制的影響和涉及的具體機(jī)制開(kāi)展研究,以期發(fā)現(xiàn)酒精促進(jìn)HCV復(fù)制的新機(jī)制。方法本研究利用肝癌細(xì)胞系—Huh7細(xì)胞(支持HCV JFH-1復(fù)制),采用體外研究的方法開(kāi)展研究。首先,用不同濃度的酒精處理HCV感染的Huh7細(xì)胞,采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR(real-time PCR,RT-PCR)和免疫印跡法(Western Blot,WB)分別在基因及蛋白水平檢測(cè)HCV RNA和HCV core蛋白的表達(dá)水平,探討酒精對(duì)HCV復(fù)制的影響。其次,在酒精處理的條件下,分別在m RNA及蛋白水平檢測(cè)PIASy m RNA及PIASy蛋白的表達(dá),驗(yàn)證酒精是否上調(diào)PIASy的表達(dá);并在酒精處理的條件下,Huh7細(xì)胞過(guò)表達(dá)或敲降PIASy,用WB檢測(cè)HCV core蛋白,分析PIASy的表達(dá)對(duì)酒精促進(jìn)HCV復(fù)制的影響。再次,在酒精處理的條件下,檢測(cè)LC3 m RNA水平和LC3B-I、LC3B-II、p62蛋白水平的表達(dá),利用含GFP-LC3慢病毒轉(zhuǎn)染Huh7細(xì)胞,采取免疫熒光檢測(cè)GFP-LC3點(diǎn)狀聚集,分析酒精對(duì)細(xì)胞自噬的影響,并利用自噬體-溶酶體融合抑制劑氯喹(chloroquine,CQ)處理,分別用WB及免疫熒光顯微鏡觀察LC3B-I、LC3B-II蛋白的表達(dá)和GFP-LC3點(diǎn)狀聚集情況,分析酒精處理對(duì)細(xì)胞自噬流的影響,進(jìn)一步過(guò)表達(dá)或敲降PIASy表達(dá),檢測(cè)LC3B-I、LC3B-II、p62蛋白水平的變化,分析PIASy的表達(dá)對(duì)酒精誘導(dǎo)細(xì)胞自噬的影響;此外,用自噬早期抑制劑3-甲基腺苷(3-methyladenine,3-MA)處理過(guò)表達(dá)或敲降PIASy表達(dá)的感染HCV的Huh7細(xì)胞,WB檢測(cè)LC3B-I、LC3B-II、HCV core蛋白的表達(dá)水平,觀察3-MA抑制PIASy促進(jìn)自噬的作用及其對(duì)HCV復(fù)制的影響;最后,在Huh7細(xì)胞過(guò)表達(dá)或敲降PIASy表達(dá)條件下,CQ處理細(xì)胞,用WB和免疫熒光顯微鏡檢測(cè)LC3B-I、LC3B-II蛋白水平和GFP-LC3點(diǎn)狀聚集,觀察PIASy對(duì)自噬流的影響;分別用SUMO 1及SUMO 2/3抗體及自噬相關(guān)因子抗體檢測(cè)PIASy表達(dá)對(duì)蛋白SUMO化修飾和自噬相關(guān)因子表達(dá)的影響,分析PIASy誘導(dǎo)Huh7細(xì)胞自噬的潛在機(jī)制。結(jié)果1.酒精促進(jìn)HCV在Huh7細(xì)胞中復(fù)制。用不同濃度的酒精、采用不同時(shí)間處理HCV感染的Huh7細(xì)胞,Huh7細(xì)胞中HCV RNA及HCV core蛋白表達(dá)水平顯著上調(diào),并且呈濃度及時(shí)間依賴趨勢(shì)(p0.05)。表明酒精促進(jìn)HCV復(fù)制。2.酒精通過(guò)上調(diào)PIASy表達(dá)促進(jìn)HCV在Huh7細(xì)胞中的復(fù)制。(1)酒精上調(diào)Huh7細(xì)胞PIASy的表達(dá)用不同濃度的酒精、采用不同時(shí)間處理Huh7細(xì)胞,Huh7細(xì)胞內(nèi)PIASy m RNA水平及PIASy蛋白水平的表達(dá)顯著上調(diào),并且呈濃度及時(shí)間依賴趨勢(shì)(p0.05),酒精對(duì)PIAS家族其他蛋白的表達(dá)水平無(wú)顯著影響(p0.05)表明酒精只特異性促進(jìn)PIASy表達(dá)。(2)酒精通過(guò)上調(diào)PIASy表達(dá)促進(jìn)HCV的復(fù)制。采用過(guò)表達(dá)和敲降PIASy表達(dá)研究PIASy在酒精促進(jìn)HCV復(fù)制中的作用。過(guò)表達(dá)PIASy上調(diào)HCV core蛋白水平(p0.05);并且過(guò)表達(dá)PIASy顯著增強(qiáng)酒精上調(diào)HCV core蛋白水平(p0.05)。敲降PIASy表達(dá)則顯著下調(diào)HCV core蛋白水平(p0.05),同時(shí)敲降PIASy表達(dá)下調(diào)了酒精處理?xiàng)l件下的HCV core蛋白水平(p0.05)。3.酒精通過(guò)上調(diào)PIASy表達(dá)誘導(dǎo)Huh7細(xì)胞的細(xì)胞自噬(1)酒精處理誘導(dǎo)Huh7細(xì)胞的自噬。用不同濃度的酒精、采用不同時(shí)間處理Huh7細(xì)胞,酒精對(duì)Huh7細(xì)胞LC3 m RNA的表達(dá)水平無(wú)顯著影響(p0.05),但是顯著上調(diào)了LC3B-II蛋白水平,并促進(jìn)LC3B-I向LC3B-II轉(zhuǎn)化(LC3B-II/LC3B-I)及下調(diào)p62的蛋白水平(p0.05);同時(shí),在免疫熒光顯微鏡下觀察到在酒精處理?xiàng)l件下,圍繞在細(xì)胞核周圍的GFP-LC3點(diǎn)狀聚集明顯增多(p0.05)。表明酒精誘導(dǎo)Huh7細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞自噬。在酒精處理的條件下,再用氯喹(Chloroquine,CQ;細(xì)胞自噬體-溶酶體融合抑制劑)處理,氯喹能上調(diào)LC3B-II水平(p0.05),在免疫熒光顯微鏡下觀察到氯喹及酒精共處理組GFP-LC3點(diǎn)狀聚集顯著高于氯喹或酒精單獨(dú)處理組(p0.05)。(2)酒精通過(guò)上調(diào)PIASy表達(dá)誘導(dǎo)Huh7細(xì)胞自噬在PIASy過(guò)表達(dá)條件下,PIASy過(guò)表達(dá)或酒精處理都能上調(diào)LC3B-II的蛋白表達(dá)水平、促進(jìn)LC3B-I向LC3B-II轉(zhuǎn)換及下調(diào)P62的表達(dá)(p0.05);過(guò)表達(dá)PIASy顯著增強(qiáng)酒精上調(diào)LC3B-II的蛋白表達(dá)水平、促進(jìn)LC3B-I向LC3B-II轉(zhuǎn)換及下調(diào)P62的表達(dá)的作用。而敲降PIASy表達(dá),細(xì)胞內(nèi)的LC3BII蛋白表達(dá)水平下調(diào)、LC3B-I向LC3B-II轉(zhuǎn)換水平下降,及P62的表達(dá)水平上調(diào)(p0.05);同時(shí),酒精上調(diào)的LC3B-II的蛋白表達(dá)水平、LC3轉(zhuǎn)換(LC3B-II/LC3B-I)及下調(diào)P62的表達(dá)的作用被抑制(p0.05)。4.PIASy誘導(dǎo)細(xì)胞自噬促進(jìn)HCV的復(fù)制。在過(guò)表達(dá)或敲降PIASy表達(dá)的條件下,3-甲基腺苷(3-MA,細(xì)胞自噬早期抑制劑)能顯著抑制PIASy過(guò)表達(dá)組中LC3B-II蛋白表達(dá)水平的上調(diào)、LC3B-I轉(zhuǎn)換LC3B-II水平的升高,及P62蛋白表達(dá)水平的下調(diào)(p0.05),并下調(diào)HCV core蛋白的表達(dá)水平(p0.05);3-MA處理可顯著增強(qiáng)敲降PIASy表達(dá)引起的HCV core蛋白水平下調(diào)(p0.05)。5.PIASy通過(guò)促進(jìn)SUMO 1介導(dǎo)的蛋白修飾誘導(dǎo)細(xì)胞自噬(1)PIASy對(duì)細(xì)胞自噬流的影響在CQ處理的條件下,過(guò)表達(dá)PIASy進(jìn)一步提高CQ誘導(dǎo)的LC3B-II蛋白表達(dá)水平、LC3B-I向LC3B-II轉(zhuǎn)換(LC3B-II/LC3B-I)水平(p0.05)。并且,GFP-LC3點(diǎn)狀聚集顯著增多(p0.05);敲降PIASy表達(dá),降低CQ引起的LC3B-II的蛋白堆積水平(p0.05);同時(shí),CQ誘導(dǎo)的GFP-LC3點(diǎn)狀聚集顯著減少(p0.05)。(2)PIASy通過(guò)促進(jìn)SUMO 1介導(dǎo)的蛋白修飾誘導(dǎo)細(xì)胞自噬。在過(guò)表達(dá)或敲降PIASy表達(dá)的條件下,分別用SUMO1和SUMO2/3抗體檢測(cè)SUMO化修飾蛋白水平。過(guò)表達(dá)PIASy能顯著促進(jìn)SUMO1介導(dǎo)的SUMO化修飾蛋白水平(p0.05),對(duì)SUMO2/3介導(dǎo)的SUMO化蛋白修飾水平無(wú)顯著影響(p0.05);敲降PIASy表達(dá),SUMO1介導(dǎo)的蛋白修飾水平明顯降低(p0.05),而SUMO2/3介導(dǎo)的SUMO化蛋白修飾水平無(wú)顯著影響(p0.05)。同時(shí),PIASy過(guò)表達(dá)上調(diào)自噬相關(guān)因子ATG5-12復(fù)合體和ATG7的表達(dá)(p0.05),敲降PIASy表達(dá)則下調(diào)了ATG5-12和ATG7表達(dá)(p0.05)。結(jié)論上述結(jié)果表明酒精通過(guò)上調(diào)PIASy的表達(dá)來(lái)誘導(dǎo)Huh 7細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞自噬,進(jìn)而促進(jìn)HCV復(fù)制,同時(shí),PIASy可能通過(guò)促進(jìn)SUMO 1介導(dǎo)的SUMO化蛋白修飾誘導(dǎo)自噬作用。本研究為酒精促進(jìn)HCV復(fù)制機(jī)制提出了一種新的解釋。
【圖文】：

圖 1.酒精促進(jìn) HCV 復(fù)制在 Huh7 細(xì)胞中Fig 1. Alcohol enhances HCV replication in Huh7 cells(A, B) Alcohol promotes HCV replication in dose dependent manners. HCV JFH-1-infected Huh7 cells wereincubated with alcohol (0mM, 20mM, 40mM, 80mM) for 96h. (C, D) Alcohol promotes HCV replication intime dependent manners. HCV JFH-1-infected Huh7 cells were treated with alcohol (80mM) for differenttimes(0h,48h,96h,144h). (A, C)The levels of intracellular HCV RNA in alcohol-treated or untreated controlcells, with normalization to corresponding GAPDH mRNA level, are expressed as the fold of control (withoutalcohol treatment, which was defined as 1). (B, D) Representative western blot image shows HCV coreprotein expression in alcohol-treated or untreated control cells, β-actin was used as a loading control, theband intensities of HCVcore and β-actin were quantified by image J software. The relative HCVcore/β-actinratios were calculated and shown as the fold of control (without alcohol treatment, which was defined as 1).The datas shown in Fig.1 are the mean ±SD of the results of three independent experiments. The p valueswere calculated by ANOVA. (*, p<0.05, **, p<0.01).

圖 1.酒精促進(jìn) HCV 復(fù)制在 Huh7 細(xì)胞中Fig 1. Alcohol enhances HCV replication in Huh7 cells) Alcohol promotes HCV replication in dose dependent manners. HCV JFH-1-infected Huh7 cellated with alcohol (0mM, 20mM, 40mM, 80mM) for 96h. (C, D) Alcohol promotes HCV replica dependent manners. HCV JFH-1-infected Huh7 cells were treated with alcohol (80mM) for dis(0h,48h,96h,144h). (A, C)The levels of intracellular HCV RNA in alcohol-treated or untreated c, with normalization to corresponding GAPDH mRNA level, are expressed as the fold of control (wol treatment, which was defined as 1). (B, D) Representative western blot image shows HCVin expression in alcohol-treated or untreated control cells, β-actin was used as a loading contr intensities of HCVcore and β-actin were quantified by image J software. The relative HCVcore/s were calculated and shown as the fold of control (without alcohol treatment, which was defineddatas shown in Fig.1 are the mean ±SD of the results of three independent experiments. The p calculated by ANOVA. (*, p<0.05, **, p<0.01).
【學(xué)位授予單位】：廣西醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R512.63

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本文編號(hào)：2629156