【摘要】：背景:根據(jù)世界衛(wèi)生組織的報(bào)告,全球有大約20億人感染過乙肝病毒,其中3.5億為慢性HBV攜帶者。乙肝病毒感染是慢性肝炎、肝硬化和肝癌發(fā)生的主要原因,在抗病毒治療得到廣泛應(yīng)用之前,每年全球有大約100萬人死于與之相關(guān)的肝臟疾病。未經(jīng)抗病毒治療的慢性乙型肝炎患者,進(jìn)展為肝硬化的5年累積發(fā)病率為8-20%,肝硬化的患者進(jìn)展為肝癌的年發(fā)病率為1-5%,而且多數(shù)原發(fā)性肝癌都是在乙肝肝硬化基礎(chǔ)上出現(xiàn)的,提示肝硬化患者預(yù)后較差。近20年來,隨著乙肝抗病毒藥物問世,特別是口服的核苷(酸)類似物(NAs)的廣泛使用,乙肝患者的預(yù)后得到了很大改觀。抗病毒治療通過最大限度地抑制乙肝病毒復(fù)制,阻止其進(jìn)展為肝衰竭、肝硬化和肝癌及并發(fā)癥的出現(xiàn),從而延長(zhǎng)患者生存時(shí)間和改善生存質(zhì)量。世界各國指南和諸多臨床研究均指出,抗病毒治療能最大程度的抑制乙肝病毒的復(fù)制,長(zhǎng)期抗病毒治療能改善患者肝纖維化評(píng)分,并能夠顯著減少乙肝發(fā)展成為肝硬化和肝癌的風(fēng)險(xiǎn)。然而近來有研究表明,抗病毒治療并不能完全杜絕慢乙肝患者進(jìn)展為肝癌,而且長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn),肝硬化患者即使達(dá)到了病毒學(xué)應(yīng)答,其肝癌的累積發(fā)病率仍逐年升高。既往文獻(xiàn)報(bào)道指出,多種因素與肝癌發(fā)生相關(guān),如慢乙肝患者的基線年齡、性別、臨床特征(是否存在肝硬化、ALT、白蛋白和膽紅素水平等)、病毒學(xué)情況(如HBeAg狀態(tài)、HBVDNA定量)等因素可能是患者肝癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)因子。各國指南均推薦乙肝肝硬化患者需長(zhǎng)期抗病毒治療。然而,對(duì)于這部分患者經(jīng)長(zhǎng)期抗病毒治療后,尤其是抗病毒治療12月以上并達(dá)到HBVDNA低于檢測(cè)下限之后,其肝癌發(fā)病率和肝癌發(fā)生的預(yù)測(cè)因素如何,國內(nèi)外這方面的研究數(shù)據(jù)較少,且有互相矛盾之處。此外,由于經(jīng)濟(jì)因素、患者及臨床醫(yī)生的應(yīng)用藥物的習(xí)慣、醫(yī)保規(guī)定等因素影響,幾種低效、低耐藥基因屏障的NAs,如拉米夫定、阿德福韋、替比夫定等仍在國內(nèi)部分地區(qū)被長(zhǎng)期廣泛應(yīng)用。恩替卡韋和替諾福韋作為強(qiáng)效、高耐藥基因屏障藥物,其長(zhǎng)期抗病毒治療發(fā)生耐藥的風(fēng)險(xiǎn)相較于低耐藥基因屏障藥物(拉米夫定、阿德福韋、替比夫定)要低得多;拉米夫定等低耐藥基因屏障NAs容易出現(xiàn)耐藥,從而導(dǎo)致病毒學(xué)和生化學(xué)突破,引發(fā)抗病毒治療的失敗及疾病進(jìn)展,肝硬化和肝癌發(fā)病率增加。但是,這幾種抗病毒藥物應(yīng)用12月以上,并明確取得了病毒學(xué)應(yīng)答和生化學(xué)應(yīng)答之后,在繼續(xù)長(zhǎng)期應(yīng)用過程中,患者肝癌發(fā)病率是否有所不同值得研究;對(duì)于那些應(yīng)用低耐藥基因屏障的NAs且已取得病毒學(xué)和生化學(xué)應(yīng)答的肝硬化患者是否需要更換抗病毒治療方案,值得進(jìn)一步探討。因此,本研究采用回顧性隊(duì)列研究的方法,對(duì)納入的連續(xù)入組的肝硬化患者分別用生存分析和傾向性評(píng)分匹配的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法,分析可能引起肝癌的危險(xiǎn)因素,并匹配不同抗病毒治療方案患者的年齡、性別、病毒學(xué)指標(biāo)等基線因素,分析不同方案均取得較理想效果后的遠(yuǎn)期肝癌發(fā)生率,力圖有益于臨床工作。第一部分 接受抗病毒治療的乙肝肝硬化患者進(jìn)展為肝癌的發(fā)病率和危險(xiǎn)因素分析目的:評(píng)估長(zhǎng)期接受幾種NAs抗病毒治療的乙肝肝硬化患者進(jìn)展為肝癌的累積發(fā)病率,探討肝癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。對(duì)象和方法:通過隨訪觀察連續(xù)入組的肝硬化患者,將服用NAs療程超過1年的患者納入研究,利用Kaplan-Meier法分析肝硬化患者服用NAs后的肝癌發(fā)病情況,通過Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型,評(píng)估患者發(fā)展成為肝癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)果:本研究共納入207例肝硬化患者,其中95例患者為代償期肝硬化,1 12例為失代償期肝硬化�；颊叻肗As治療12個(gè)月后,在第24、36、48、60和72個(gè)月時(shí)的肝癌累積發(fā)病率分別為6.9%,11.2%,16.6%,23.4%和42.6%。通過多因素Cox回歸分析,肝癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素分別為年齡(48歲,HR:2.42,p=0.038),男性(HR:2.85,p=0.028),基線時(shí)AST水平偏高(≥55U/L,HR:2.92,p=0.008)和基線時(shí)較低的血小板計(jì)數(shù)(80×109/L,HR:2.86,p=0.017)。此外,亞組分析顯示,NAs耐藥是代償期肝硬化患者發(fā)生肝癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,然而,在失代償期肝硬化患者,該因素的作用并不顯著。結(jié)論:抗病毒治療不能完全杜絕乙肝肝硬化患者發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn);接受抗病毒治療的肝硬化患者仍需定期監(jiān)測(cè),特別是當(dāng)患者存在年齡大,男性,偏高的AST水平以及偏低的血小板計(jì)數(shù)等基線特征時(shí),更需要密切監(jiān)測(cè)肝癌腫瘤指標(biāo)和肝臟影像學(xué)變化,以期早期發(fā)現(xiàn)肝臟不良結(jié)局,及時(shí)干預(yù),改善患者長(zhǎng)期預(yù)后。第二部分 乙肝肝硬化患者抗病毒治療后肝癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素:傾向性評(píng)分匹配研究目的:比較長(zhǎng)期接受高耐藥基因屏障藥物或低耐藥基因屏障的抗病毒藥物對(duì)乙肝肝硬化患者肝癌發(fā)病率的影響有何不同。對(duì)象和方法:乙肝肝硬化患者接受抗病毒治療至少1 2個(gè)月,納入的病例、隨訪的終點(diǎn)、肝癌發(fā)病率的計(jì)算和比較方法同第一部分。按照傾向性評(píng)分匹配(Propensity Score Matching Study,PSM)的方法,以提高高耐藥基因屏障組和低耐藥基因屏障藥物組的基線數(shù)據(jù)的可比較性,匹配后的數(shù)據(jù)運(yùn)用Log-rank檢驗(yàn),用以比較服用不同的NAs抗病毒治療的肝硬化患者在肝癌發(fā)病率的差異,Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型用以評(píng)估肝癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)果:在納入的207例肝硬化患者中,服用高耐藥基因屏障藥物組患者均服用恩替卡韋,共83例,其余124例患者服用低耐藥屏障藥物(拉米夫定、阿德福韋、替比夫定)或采用聯(lián)合治療的方式。通過Log-rank檢驗(yàn),我們并未發(fā)現(xiàn)兩組患者肝癌的發(fā)病率有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p=0.525)。然而,通過PSM方法(1:1,按照最近原則)得到56對(duì)患者,接受恩替卡韋組和接收低耐藥基因屏障藥物組的患者在肝癌發(fā)病率方面有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p=0.014)。多因素Cox回歸分析表明,年齡較大(48歲,HR:1.066,p=0.041),接受低耐藥基因屏障藥物(HR:6.944,p=0.016),出現(xiàn)耐藥(HR:3.648,p=0.041)和基線血小板水平較低(80×109/L,HR:6.718,p=0.009)是肝癌發(fā)病的獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。結(jié)論:對(duì)于乙肝肝硬化患者來說,服用恩替卡韋比服用低耐藥基因屏障的抗病毒藥物在減少肝癌發(fā)病率方面更具優(yōu)勢(shì);年齡較大,接受低耐藥基因屏障藥物,出現(xiàn)耐藥和基線血小板水平較低,是肝癌發(fā)病的獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。
【圖文】：

邐ｔ８邐８邐１逡逑Ｎｏ．ａｌｆｉｓｋ邋２0Ｔ邋２０７邋１３３邋８５邐５４邐３０邐１２邐５邐０邐ｃｏｎ＾ｅｎｓａｔｅｆｌｏｒｔｈｏｓｊｓ邐１１２邐１１２邐Ｗ邐３７邐２４邐１４邐６邐４逡逑圖１肝硬化患者肝癌的累積發(fā)病率（ａ）所有肝硬化患者發(fā)生肝癌的Ｋａｐｌａｉ＾Ｍｅｉｅｒ曲逡逑線。（ｂ）肝硬化代償期和失代償期患者發(fā)生肝癌的Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線逡逑發(fā)生肝癌和未發(fā)生肝癌的兩組肝硬化患者的基線特征如表２所展示。肝癌組逡逑患者年齡相對(duì)較大０＝０．０１９，邋ｎｅｓｔ），邋ＡＳＴ偏高（嚴(yán)０．００２），男性患者居多（尸０．０３５），逡逑服用恩替卡韋的比例偏低，２３．３％ｖ＊ｓ４２．９％），，更容易出現(xiàn)核苷類似物耐藥（３６．７％逡逑ｗ邋１３．６％），抗病毒治療１２個(gè)月時(shí)達(dá)到病毒學(xué)應(yīng)答的患者相對(duì)較少。而兩組患者逡逑基線的總膽紅素、血小板、１ＮＲ、ＡＦＰ和ＨＢＶＤＮＡ定量等指標(biāo)則沒有明顯的統(tǒng)逡逑計(jì)學(xué)差異。逡逑表２．進(jìn)展為肝癌和未發(fā)生肝癌的兩組肝硬化患者的基線特征和危險(xiǎn)因素逡逑肝癌患者邐無肝癌患者邐單因素邐多因素回歸分析＆逡逑危險(xiǎn)因素邐邐逡逑（ｎ＝３０）邐（ｎ＝１７７）邐Ｐ邋ｖａｌｕｅ邋１邐ＨＲ（９５％ＣＩ）邐Ｐ邋ｖａｌｕｅ逡逑年齡（歲）ｔ邐５３．１±９．５邐４７．８±１１．９邐０．０１９邐２．４２邐（１．０５－５．５８）邐０．０３８逡逑性別（男，ｎ％）邐２４（８０．０％）邐１１９（６７．２％）邐０．０３５邐２．８５邐（１．１２－７．２５）邐０．０２８逡逑ＨＢｅＡｇ（＋），ｎ％邐１９（６３．３％）邐１０４（５８．８％）邐０．４５７逡逑ＨＢＶ邋ＤＮＡ邋（ｌｏｇ
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R512.62;R575.2

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