【摘要】：研究背景乙型肝炎病毒(HBV)感染是全球重大公共衛(wèi)生問題之一,是肝細胞癌(Hepatocellular Carcinoma,HCC)發(fā)生的重要病因。在沒有特效HBV抗病毒藥物之前,慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)的自然史一般是沿著“慢性肝炎-肝硬化-肝癌”三部曲向前演進的[1]。在CHB由肝纖維化逐漸進展到肝硬化后,患者的工作能力和生活質量明顯下降,疾病性質也開始發(fā)生變化,5年進展為肝硬化失代償的累積發(fā)生率為15-20%,肝癌的年發(fā)生率為3-6%;5年生存率在代償期肝硬化為80-85%,而失代償期肝硬化僅為30-50%[2]。因此,有效地阻止肝纖維化(liver fibrosis,以下簡稱:Fib)進展并最大程度地逆轉早期肝硬化,將能夠減少終末期肝病(如肝硬化失代償)和HCC的發(fā)生。自核苷類藥物(NAs)用于CHB的抗病毒治療以來,才從根本上扭轉了CHB的自然進程,大大降低了 CHB相關終末期肝病的病死率[3]。替諾福韋酯(TDF)及恩替卡韋(ETV)具有強效的抗病毒效果,同時兼具高耐藥屏障等特點,為目前公認的一線抗病毒藥物;阿德福韋酯(ADV)雖然抗病毒強度較弱,但不易耐藥,且在臨床應用較早,費用也相對便宜,部分CHB患者對其療效良好,無明顯副作用,一直長期服用[4]。然而,NAs雖然能夠快速、有效地抑制HBV DNA復制,但從肝纖維化的發(fā)生機制來分析,肝纖維化一旦啟動之后將會不斷延續(xù),且已經形成的肝纖維化或早期肝硬化,迄今仍然沒有特效針對性的西藥治療[5]。因此,臨床上迫切需要HBV抗病毒藥物聯合一種有效的抗肝纖維化中成藥或中藥方劑的方案,以共同作用,不僅從病因上控制HBV,同時也阻斷CHB-肝纖維化進展,對已經形成的肝纖維化、肝硬化有所逆轉,進而降低CHB相關肝硬化、肝癌的發(fā)生率。中醫(yī)藥在肝纖維化的治療方面具有獨特的優(yōu)勢,經過大量的臨床研究和我們的前期臨床研究證實,復方鱉甲軟肝片(以下簡稱:FFBJ)具有良好的抗肝纖維化效果,其由“鱉甲、赤芍、冬蟲夏草、三七、紫河車、連翹、當歸、莪術、黨參、黃芪、板藍根”等十一味藥材組成,其中,三七、赤芍、當歸、黃芪等可活血化瘀,鱉甲軟堅散結,連翹、板藍根清熱解毒等,具有軟堅散結、化瘀通絡和健脾益氣等功效,是公認較為有效的抗肝纖維化三大中成藥之一[6],已經在國內,以及我們的前期研究中顯示其較為可靠的抗肝纖維化療效[7-10]。近期有研究表明,CHB-肝纖維化患者接受抗病毒與抗肝纖維化藥物聯合治療可獲得良好的臨床效果。從長遠來看,最終是否能夠減少HCC的發(fā)生,目前仍缺乏抗病毒和抗肝纖維化聯合治療的長期隨訪的結果。既往這類研究通常存在樣本量偏小、缺少嚴格的臨床對照設計等問題,存在一定局限。迫切需要建立大樣本的前瞻性、有良好對照的研究隊列來進一步證實。研究目的通過納入大樣本的CHB-肝纖維化患者,建立恩替卡韋(分為ETV單藥組和ETV+FFBJ聯合治療組)、替諾福韋酯(分為TDF單藥組和TDF+FFBJ聯合治療組)和阿德福韋酯(分為ADV單藥組和ADV+FFBJ聯合治療組)形成病例對照的3個前瞻性研究隊列,長期隨訪并比較分析不同抗病毒和抗肝纖維化聯合方案治療CHB-肝纖維化的療效、安全性和HCC的發(fā)生率。研究方法將CHB-肝纖維化患者按性別、年齡(相差5歲)、HBeAg狀態(tài)、肝臟硬度值(Liver Stiffness Measurement,LSM)基本匹配后按1:1分別進入單用恩替卡韋組、恩替卡韋聯合復方鱉甲軟肝片組研究隊列(ETV隊列);同樣方法配對后按1:1進入單用替諾福韋酯組和替諾福韋酯聯合復方鱉甲軟肝片組研究隊列(TDF隊列);以及單用阿德福韋酯組和阿德福韋酯聯合復方鱉甲軟肝片組研究隊列(ADV隊列)。納入和排除按照《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》的相關標準。比較這三個隊列共6組患者各隨訪時間點HBV DNA累積轉陰率、ALT復常率、肝纖維化逆轉程度以及HCC的發(fā)生率等。結果入組患者共840例,經過治療隨訪144周后,剔除其中缺失重要數據以及隨訪時間不達標的病例,最終納入統(tǒng)計分析的病例共749例。其中,單用恩替卡韋組185例、恩替卡韋聯合復方鱉甲軟肝片組180例;單用替諾福韋酯組131例、替諾福韋酯聯合復方鱉甲軟肝片組135例;單用阿德福韋酯組58例;阿德福韋酷聯合復方鱉甲軟肝片組60例。各組患者的年齡、性別比、HBsAg水平、HBeAg陽性率、HBV DNA定量、ALT、AFP、LSM水平方面的差異均無統(tǒng)計學意義(P0.05),具有良好的可比性。隨著治療時間延長,組內各主要隨訪時間節(jié)點HBVDNA累積轉陰率逐漸增加(P均0.001)。恩替卡韋和替諾福韋酯均具有強效的抗病毒作用,治療48周時兩個隊列的HBV DNA累積轉陰率分別為85.5%(312/365)和89.5%(238/266),延長治療至144周時,HBVDNA累積轉陰率分別為94.0%(343/365)和96.6%(257/266),差異均沒有統(tǒng)計學顯著性意義(X48周2=2.194,P=0.139;X144周2=2.302,PP=0.129);而阿德福韋酯的抗病毒效果較弱,其48周、96周和144周時的HBV DNA累積轉陰率分別為43.2%(51/118)、69.5%(82/118)和80.5%(95/118)。6組患者的HBV DNA轉陰中位時間分別為24、12、12、12、72、72周,差異有統(tǒng)計學顯著性意義(X2=32.820,P0.001)。三個隊列6個組的ALT異常率也隨著治療時間的延長而逐漸下降(P均0.001),證實6種治療方案均能有效控制HBV,抑制肝組織炎癥反應;6組患者ALT復常中位時間分別為24、12、12、12、36、24周,組間比較,差異有統(tǒng)計學意義(x2=9.568,P=0.002)。在治療的48、96和144周,6組患者肝纖維化都實現了不同程度的逆轉(P值均0.001),抗病毒和抗肝纖維化聯合用藥組的肝纖維化逆轉程度明顯優(yōu)于單用抗病毒藥物組,差異均具有統(tǒng)計學意義(xETV 隊列 2=11.345,XTDF 隊列 2=10.160,XADV 隊列2=6.358,P值均0.05),提示復方鱉甲軟肝片聯合核苷類藥具有良好的抗病毒和抗肝纖維化效果;三組單用核苷類藥物的患者在肝纖維化改善方面沒有明顯差異。此外,隨訪至144周時發(fā)現替諾福韋醋隊列中無一例患者發(fā)生HCC,而單用恩替卡韋組、恩替卡韋聯合復方鱉甲軟肝片組、單用阿德福韋酯組以及阿德福韋酯聯合復方鱉甲軟肝片組的HCC發(fā)生率分別為2.2%、1.7%、1.7%、3.3%;發(fā)病密度分別為7.2/1000人年、5.5/1000人年、5.7/1000人年、11.1/1000人年,各組HCC發(fā)生率的差別目前尚無統(tǒng)計學顯著性意義(X2=6.813,A0.138)。與未接受抗病毒治療的CHB患者相比(HCC三年累積發(fā)生率為7.2%),納入本研究的CHB患者的HCC發(fā)生率均顯著降低。結論1.復方鱉甲軟肝片聯合核苷類HBV抗病毒藥具有良好的抗病毒和抗肝纖維化效果,聯合用藥組的肝纖維化逆轉程度明顯優(yōu)于單用抗病毒藥物組。2.替諾福韋酯和恩替卡韋的抗病毒效果明顯優(yōu)于阿德福韋酯,而前兩者無統(tǒng)計學差異,聯用復方鱉甲軟肝片不影響這三種核苷類藥的抗病毒作用。3.與沒有接受抗病毒治療的CHB患者約7.2%的HCC 3年發(fā)生率相比,長期抗病毒抗肝纖維化治療可顯著降低HCC的發(fā)生率。從目前的隊列數據分析來看,替諾福韋酯隊列無一例HCC發(fā)生,可能優(yōu)于恩替卡韋隊列和阿德福韋酯隊列。4.六種治療方案均表現出良好的安全性,無嚴重不良事件發(fā)生。
【圖文】：

（ＥＴＶ隊列）；同樣方法配對后按１：１進入單用替諾福韋酯組和替諾福韋酯聯合復逡逑方鱉甲軟肝片組研究隊列（ＴＤＦ隊列），以及單用阿德福韋酯組和阿德福韋酯聯逡逑合復方鱉甲軟肝片組研究隊列（ＡＤＶ隊列）。具體分組方法及研宄內容見圖２－１。逡逑２．２．３治療方法逡逑恩替卡韋隊列聯合治療的患者予口服恩替卡韋（中美上海施貴寶制藥有限逡逑公司），，每天１次，每次０．５邋ｍｇ；復方鱉甲軟肝片（內蒙古福瑞中蒙藥科技股份逡逑有限公司），每天３次，每次４片；單用組予恩替卡韋每天１次，每次０．５邋ｍｇ。逡逑替諾福韋酯隊列聯合治療的患者予口服替諾福韋酯（葛蘭素史克（天津）有限公逡逑司），每天１次，每次３００ｍｇ；復方鱉甲軟肝片每天３次，每次４片；單用組予逡逑替諾福韋酯每天１次，每次３００ｍｇ。阿德福韋酯隊列聯合治療的患者予口服阿逡逑１４逡逑

明顯強于阿德福韋酯。逡逑為了更加直觀地反應各組治療方案的抗病毒效果，我們根據６組患者ＨＢＶ逡逑ＤＮＡ累積轉陰率的變化情況繪制了示意圖（圖３－１邋），比較各組患者ＨＢＶ邋ＤＮＡ轉陰逡逑中位時間的差異，發(fā)現：單用恩替卡韋組、恩替卡韋聯合復方鱉甲軟肝片組、單逡逑用替諾福韋酯組、替諾福韋酯聯合復方鱉甲軟肝片組、單用阿德福韋酯組和阿德逡逑福韋酯聯合復方鱉甲軟肝片組的ＨＢＶＤＮＡ轉陰中位時間分別為２４、１２、１２、１２、逡逑７２、７２周，差異有統(tǒng)計學顯著性意義（ｘ２＝３２．邋８２０，Ｋ０．邋００１）。結果提示，替諾逡逑福韋酯和恩替卡韋均具有強效抗病毒作用
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R512.62;R575.2;R735.7

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本文編號：2597015