【摘要】：背景:人感染禽流感(human infection with avian influenza)是指由禽流感病毒(avian influenza viruses,AVIs)感染人引起的一類疾病。AVIs屬于甲型流感病毒屬,一般該病毒只感染禽類,當(dāng)病毒在傳播過程中會(huì)發(fā)生基因重配或重組,一旦獲得感染人的能力,人接觸病毒即可能引發(fā)感染,從而導(dǎo)致人禽流感疾病的發(fā)生。禽流感病毒有多個(gè)亞型,近年來報(bào)告能直接感染人的禽流感病毒亞型主要包括:H5N1、H7N9、H10N8、H5N6和H7N7型。我國是受禽流感威脅最嚴(yán)重的國家之一,我國大陸在2003年首次報(bào)道了人感染高致病性H5N1禽流感(highly pathogenic avian influenza H5N1,HPAI H5N1)病例后,在2013年3月、10月和2014年又相繼報(bào)道了新發(fā)人感染H7N9型、H10N8型和H5N6型禽流感。流行病學(xué)研究顯示,人感染高致病性H5N1禽流感和人感染H7N9禽流感的感染者發(fā)病初期表現(xiàn)為流感樣癥狀,有發(fā)熱、咳嗽,伴頭痛、肌肉酸痛和全身不適等特征,重癥感染者可能會(huì)導(dǎo)致死亡。人感染高致病性H5N1禽流感的病死率高達(dá)60%;截至2014年12月,全國共報(bào)告了45例人感染高致病性H5N1禽流感病例,其中死亡30例(病死率為66.7%);到目前為止,禽流感疫情已經(jīng)在我國大部分省份和地區(qū)均有報(bào)道,對國民經(jīng)濟(jì)和公眾健康造成了巨大的威脅。自2004年我國內(nèi)地首次報(bào)道了禽間高致病性H5N1禽流感疫情以來,各級(jí)政府采取了多種措施進(jìn)行禽流感疫情的防控,如大力開展禽流感防控知識(shí)的宣傳、疫區(qū)周邊關(guān)閉活禽市場和停止活禽交易和運(yùn)輸、對疫點(diǎn)周圍3公里范圍內(nèi)的活禽進(jìn)行捕殺、掩埋和消毒、疫點(diǎn)外圍5公里范圍的家禽進(jìn)行應(yīng)急免疫接種等措施。農(nóng)業(yè)部自2005年底開始實(shí)行大規(guī)模的家禽強(qiáng)制免疫計(jì)劃,2006年又啟動(dòng)了高致病性禽流感監(jiān)測計(jì)劃,對有效預(yù)防與控制高致病性H5N1禽流感疫情發(fā)揮了重要作用。然而,我國2013年3月又出現(xiàn)新發(fā)人感染H7N9禽流感疫情,截至2014年4月15日,全國已報(bào)告405例人感染H7N9禽流感病例,死亡115例(病死率為28.4%),該疫情主要分布于我國南方的12個(gè)省和兩個(gè)直轄市。針對該疫情,國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)相繼公布了診斷和治療防控指導(dǎo)方案,國家農(nóng)業(yè)部門也相繼印發(fā)了動(dòng)物H7N9禽流感監(jiān)測和疫情處置方案等指導(dǎo)文件,全面開展家禽疫情排查和病毒監(jiān)測工作。我國每年家禽養(yǎng)殖約150億羽,受禽流感的影響較為嚴(yán)重。開展禽流感時(shí)空分布與傳播風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估研究,明確禽間高致病性H5N1禽流感疫情和人感染H5N1、H7N9禽流感疫情的時(shí)空分布特征,分析其可能的影響因素,并進(jìn)行傳播風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、預(yù)測和預(yù)警,對于禽流感的防控具有重要的公共衛(wèi)生意義。登革熱(dengue fever,DF)是我國近年再肆虐的傳染病,南方大部分地區(qū)(主要為城市疫區(qū))的主要傳播媒介為白紋伊蚊(Aedes albopictus)。在過去的五十年里,全球登革熱病例急劇增多,發(fā)病率大約增加了30倍。世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)的研究報(bào)告提示,當(dāng)前,DF已成為威脅全球公眾健康的十大熱帶傳染病之一。我國自1978年廣東省報(bào)告DF疫情以來,廣東、海南、廣西、福建、云南等南方省份先后出現(xiàn)多次DF暴發(fā)流行。2014年,我國廣東省再次出現(xiàn)DF暴發(fā)疫情,一年就報(bào)告了45,189例登革熱病例,造成6名患者死亡,達(dá)到近30年多來的最高發(fā)病水平。開展廣東省DF時(shí)空分布與傳播風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估研究,明確DF的時(shí)空分布特征,分析引起暴發(fā)流行的主要影響因素,并進(jìn)行有針對性的傳播風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、預(yù)測和預(yù)警,對于DF疫情的防控具有重要的公共衛(wèi)生意義。目的:針對近年來嚴(yán)重危害人群健康的兩種人感染禽流感疫情(人感染H5N1和H7N9禽流感),明確近年來我國禽間高致病性H5N1禽流感疫情的時(shí)空分布特征,分析其空間分布和時(shí)間動(dòng)態(tài)相關(guān)的影響因素,研究家禽免疫接種等防控措施對于禽間高致病性H5N1禽流感疫情的影響,構(gòu)建傳播風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型對我國各地區(qū)高致病性H5N1禽流感的傳播風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測和評(píng)估;明確人感染H7N9禽流感疫情的時(shí)空分布特征和人群分布特征,確定其影響區(qū)域的范圍和動(dòng)態(tài)擴(kuò)散特征,闡明引發(fā)人感染H7N9禽流感的生態(tài)環(huán)境、社會(huì)經(jīng)濟(jì)及氣象相關(guān)的影響因素,預(yù)測我國人感染H7N9禽流感的高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域,以便有針對性防控策略的制定。針對我國人感染高致病性H5N1禽流感和人感染H7N9禽流感時(shí)空分布的異質(zhì)性,明確導(dǎo)致其時(shí)空分布差異的影響因素,并應(yīng)用構(gòu)建的生態(tài)位模型對兩種人感染禽流感的高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域進(jìn)行了預(yù)測,評(píng)估兩種人感染禽流感共同傳播區(qū)域的分布范圍,為有針對性的流行病學(xué)監(jiān)測和防控措施的制定提供科學(xué)依據(jù)。針對2014年廣東省登革熱暴發(fā)疫情,從廣東省登革熱的防控需求出發(fā),明確廣東省登革熱疫情的時(shí)空分布特征及時(shí)空動(dòng)態(tài)趨勢,探討引起廣東省登革熱暴發(fā)流行的相關(guān)因素,并構(gòu)建統(tǒng)計(jì)模型對其傳播風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域進(jìn)行評(píng)估,為有針對性防控策略的制定提供科學(xué)依據(jù)。方法:收集2003年以來我國禽間高致病性H5N1禽流感疫情數(shù)據(jù)、人感染高致病性H5N1禽流感的疫情數(shù)據(jù)、禽間HPAI H5N1禽流感的病原學(xué)監(jiān)測和免疫密度監(jiān)測數(shù)據(jù)、人感染H7N9禽流感疫情報(bào)告數(shù)據(jù),分別與全國1:5萬的基礎(chǔ)數(shù)字地圖建立空間關(guān)聯(lián),綜合應(yīng)用空間統(tǒng)計(jì)、緩沖區(qū)分析、空間趨勢面分析等方法研究其時(shí)空動(dòng)態(tài)分布特征。收集和整理與禽流感發(fā)生、流行擴(kuò)散可能相關(guān)的生態(tài)環(huán)境、社會(huì)經(jīng)濟(jì)和氣象等資料,應(yīng)用面板Logistic回歸分析、生態(tài)位和增強(qiáng)回歸樹(Boosted Regression Trees,BRT)模型等對引起其時(shí)空分布異質(zhì)性的影響因素進(jìn)行分析,并基于構(gòu)建的危害評(píng)估模型對其傳播風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測評(píng)估。收集2006年~2014年廣東省DF疫情個(gè)案數(shù)據(jù),與廣東省鄉(xiāng)鎮(zhèn)數(shù)字地圖建立空間關(guān)聯(lián),綜合應(yīng)用空間統(tǒng)計(jì)、空間趨勢面和BRT模型對DF疫情、病毒型的時(shí)空動(dòng)態(tài)分布特征進(jìn)行分析,評(píng)估影響其傳播流行的主導(dǎo)因素,并對其傳播風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測;針對登革熱流行的典型疫區(qū)廣東省廣州市,綜合使用連續(xù)小波、小波相干分析等方法探究了登革熱疫情的周期性及其與氣象、多變量厄爾尼諾南方濤動(dòng)指數(shù)(Multivariate EI Ni?o Southern Oscillation Index,MEI)和輸入病例的關(guān)聯(lián)性。應(yīng)用的分析軟件主要包括:Arc GIS 9.3,Geoda 0.9i,STATA 10.0,MAXENT,R語言和MATLAB等軟件和編程環(huán)境。結(jié)果:(1)近年來,我國共發(fā)生106起家禽高致病性H5N1禽流感疫情和7起野鳥疫情,分布于20個(gè)省(自治區(qū)、直轄市)的140個(gè)區(qū)縣,禽間高致病性H5N1禽流感在2004年年初和2005年底出現(xiàn)兩個(gè)流行高峰后,呈現(xiàn)散發(fā)和低發(fā)的狀態(tài);2006年國家農(nóng)業(yè)部實(shí)行強(qiáng)制免疫措施以來,禽間仍能監(jiān)測到H5N1型禽流感病毒。面板Logistic回歸模型顯示:家禽免疫密度、到最近的地級(jí)市和國道的距離(交互項(xiàng))、到最近湖泊和濕地的距離(交互項(xiàng))、人口密度和時(shí)空自相關(guān)項(xiàng)共計(jì)五個(gè)因素對禽間高致病性H5N1禽流感疫情的發(fā)生具有顯著影響;其中免疫密度、到最近地級(jí)市和國道的距離(交互項(xiàng))、到最近湖泊和濕地的距離(交互項(xiàng))對禽間高致病性禽流感的發(fā)生為負(fù)效應(yīng),OR值分別為0.78(0.74 0.84,P0.001),0.96(0.94 0.99,P=0.002)和0.87(0.78 0.96,P0.001)。人口密度和時(shí)空自相關(guān)項(xiàng)顯示為正效應(yīng),OR值分別為1.44(1.19 1.73,P0.001)和1.45(1.30 1.63,P0.001)�；谏鲜鲇绊懸蛩亟⒌母咧虏⌒訦5N1禽流感疫情風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測圖顯示:我國華東和華南的大部分地區(qū)是高致病性H5N1禽流感疫情發(fā)生與傳播的高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域,以長江中下游地區(qū),珠江地區(qū)的傳播風(fēng)險(xiǎn)最高。(2)截至2013年5月30日,我國人感染H7N9禽流感病例主要集中在上海市、江蘇省和浙江省等長江中下游地區(qū),疫情大約在關(guān)閉活禽市場一周后即出現(xiàn)顯著下降的趨勢;上海市和江蘇省的患者主要分布在城市,浙江省和全國其他地區(qū)約半數(shù)以上的病例來自農(nóng)村地區(qū)。BRT顯示,人感染H7N9禽流感的空間分布和活禽市場的數(shù)量、人口密度、灌溉地百分比、建筑用地百分比、溫度和相對濕度六項(xiàng)因素顯著相關(guān),其貢獻(xiàn)度分別為28.57%、8.23%、11.76%、8.55%、8.38%和12.32%。繪制的人感染H7N9禽流感傳播風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測地圖顯示,我國人感染H7N9禽流感的風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域主要分布于上海、浙江、江蘇、安徽等省份及其周邊省份(如山東、安徽、江西、福建等省),該模型預(yù)測的廣東省廣州地區(qū)也是人感染H7N9禽流感的高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域,此外,風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域還包括北京、沈陽、吉林和新疆的部分區(qū)域,上述預(yù)測結(jié)果被后續(xù)發(fā)生的疫情所驗(yàn)證。(3)人感染H7N9禽流感和人感染高致病性H5N1禽流感的報(bào)告病例大多數(shù)發(fā)生在冬季和春季。人感染H7N9禽流感病例集中分布在長三角和珠三角地區(qū),人感染高致病性H5N1禽流感病例在全國范圍內(nèi)呈現(xiàn)散發(fā)的特征。生態(tài)位模型結(jié)果顯示,與暴露相關(guān)的因素,包括靠近活禽市場、人口密度、靠近候鳥分布區(qū)是人感染H7N9禽流感和人感染高致病性H5N1禽流感的共同的影響因素,對兩種人感染禽流感疫情發(fā)生的貢獻(xiàn)度都在60%左右。與環(huán)境相關(guān)的因素對人感染H7N9禽流感和H5N1禽流感的影響存在差異。相對濕度、溫度、到最近針闊混交林的距離、海拔對人感染H7N9禽流感疫情發(fā)揮作用,其相對貢獻(xiàn)度分別為24.0%、6.9%、6.4%和5.2%,而到最近水田的距離、到最近濕地的距離和到最近常綠闊葉林的距離是人感染高致病性H5N1禽流感的主要環(huán)境影響因素,其相對貢獻(xiàn)度分別為15.2%、6.1%和5.2%。其他變量包括家禽養(yǎng)殖密度、到最近落葉針葉林、落葉闊葉林、灌叢、草地和水體的距離等,在兩種人感染禽流感的初篩模型中貢獻(xiàn)度都小于2.0%�；趥鞑ワL(fēng)險(xiǎn)預(yù)測地圖和動(dòng)物宿主密度等生態(tài)學(xué)背景信息建立的四類高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域分布地圖顯示:Ⅰ類高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)(2種人感染禽流感的共同風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域、動(dòng)物宿主密集)零散的分布于我國東南沿海地區(qū),如上海、福建、廣東和浙江等省份;Ⅱ類高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)(2種人感染禽流感的共同風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域、動(dòng)物宿主密度低)主要分布在安徽、廣東等省份;Ⅲ類高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)(單獨(dú)的人感染H7N9禽流感的高危區(qū)域)主要分布于安徽、浙江、江蘇和上海等地;Ⅳ類高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)(單獨(dú)的人感染高致病性H5N1禽流感的高危區(qū)域)主要分布于貴州、安徽、北京、遼寧等地。(4)廣東省登革熱時(shí)空分布特征及傳播風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估研究顯示:2014年廣東省共報(bào)告45,189例患者,暴發(fā)疫情最先由輸入性病例開始,6月份出現(xiàn)本地感染病例,9~10月份發(fā)病數(shù)達(dá)到頂峰;老年人群罹患率最高,兒童較低;患者中共發(fā)現(xiàn)三種病毒型(DENV1-3),其中DENV-1是2014年廣東省DF疫情的主要流行病毒型�；卩l(xiāng)鎮(zhèn)街道尺度建立的BRT模型顯示廣東省2014年DF疫情暴發(fā)與各鄉(xiāng)鎮(zhèn)街道的建筑用地百分比、降雨量、溫度、人口密度和人均國民生產(chǎn)總值顯著相關(guān),貢獻(xiàn)度分別為46.65%、12.40%、8.27%、17.55和11.29%。繪制的登革熱傳播風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估地圖提示廣東省DF的高風(fēng)險(xiǎn)主要分布于珠三角區(qū)域、東部的汕頭、潮州和揭陽等沿海區(qū)域、以及西部的湛江和茂名沿海地區(qū)。(5)連續(xù)小波分析顯示:廣州市登革熱疫情在2010年以后存在1年的周期波動(dòng),在2007年和2010年還存在半年的周期波動(dòng);交叉小波和小波相干分析結(jié)果顯示:廣州市2006~2014年月登革熱發(fā)病數(shù)和月平均溫度、月降雨量、相對濕度和日照時(shí)數(shù)顯著相關(guān),但存在1~3個(gè)月不等的滯后效應(yīng);在2010年以后,登革熱月發(fā)病數(shù)和月平均風(fēng)速、MEI都顯著相關(guān),也存在1~3個(gè)月不等的滯后效應(yīng)。結(jié)論:本研究闡明了我國高致病性H5N1禽流感的時(shí)空分布和主要的影響因素,明確了我國高致病性H5N1禽流感的高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域;針對新發(fā)人感染H7N9禽流感疫情,闡明了早期疫情的流行特征和傳播的影響因素,評(píng)估了其傳播流行的高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域,并在后續(xù)的疫情中獲得驗(yàn)證;針對人感染高致病性H5N1禽流感和人感染H7N9禽流感的時(shí)空分布異質(zhì)性,闡明了導(dǎo)致二種人感染禽流感空間分布差異相關(guān)的暴露和環(huán)境影響因素,并結(jié)合動(dòng)物宿主的生態(tài)學(xué)背景信息劃分出我國上述二種人感染禽流感的不同等級(jí)的風(fēng)險(xiǎn)區(qū)。在廣東省登革熱時(shí)空分布特征及傳播風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估研究中,明確了其流行的重點(diǎn)區(qū)域(廣州市和佛山市占所有病例的90%以上),確定2014年的流行早于往年,并出現(xiàn)以老年人罹患率最高、兒童較低的流行模式(與東南亞的新加坡和越南不同,與往年也不同),明確了建筑密集、人口密度高、經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)以及合適的氣象條件對本次登革熱的傳播流行具有顯著的影響。
【圖文】：

26圖 2-2 我國大陸高致病性 H5N1 疫情的空間分布地圖，2004～2012（A：我國大陸禽間高致病性 H5N1 禽流感疫情的季節(jié)分布地圖，黑色三角表野鳥中高致病性 H5N1 禽流感疫情，藍(lán)色圓圈代表人感染高致病性 H5N1 禽病例，紅色圓圈代表家禽中感染高致病性 H5N1 禽流感疫情，圓圈的大小代表情中死亡的家禽數(shù)目，背景橙黃色為家禽養(yǎng)殖密度分布；B：我國大陸病原學(xué)陽樣本來源分布地圖，背景藍(lán)色為家禽免疫密度分布）

我國大陸高致病性 H5N1 疫情、病原學(xué)陽性監(jiān)測結(jié)果的季節(jié)分我國大陸禽間高致病性 H5N1 禽流感疫情季節(jié)分布地圖，2004B：我國大陸病原學(xué)陽性結(jié)果季節(jié)分布地圖，2006～2012）高致病性 H5N1 禽流感的影響因素和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估例-對照”研究，在面板 Logistic 單因素統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果中，免、城市、湖泊、濕地、人口密度、家禽養(yǎng)殖密度、夏季的平均計(jì)降雨量、土地覆蓋、平均海拔和時(shí)空自相關(guān)等都和家禽高致關(guān)；面板數(shù)據(jù)多因素回歸分析結(jié)果顯示免疫密度、到最近的重離乘積的交互項(xiàng)、到最近湖泊和濕地的距離的乘積的交互項(xiàng)、關(guān)共計(jì)五個(gè)因素相關(guān)。其中免疫密度、到最近的地級(jí)市和國道到最近湖泊和濕地的距離（交互項(xiàng)）顯示為負(fù)作用，，OR 值分 P<0.001), 0.96 (0.94 0.99, P=0.002 ) 和 0.87 (0.78 0.96, P<0自相關(guān)項(xiàng)顯示為正效應(yīng)，OR值分別為1.44 (1.19 1.73, P<0.00
【學(xué)位授予單位】：中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R511.7;R512.8

【參考文獻(xiàn)】

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