【摘要】：葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥(Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency, G6PD deficiency)是一種常見的X染色體連鎖不完全顯性遺傳病,在全球范圍內(nèi)G6PD缺乏癥的患者有近4億人,約4.9%的人受累�，F(xiàn)普遍認(rèn)為此病與瘧疾的自然選擇有關(guān),主要分布在瘧疾曾一度流行的赤道附近熱帶和亞熱帶地區(qū)。在我國,這一遺傳性疾病主要分布在我國長江以南地區(qū),呈“南高北低”的趨勢,男性發(fā)病率高于女性。廣東省是G6PD缺乏癥的高發(fā)區(qū),全省發(fā)病率約為3.1%-16.1%。上世紀(jì)的研究發(fā)現(xiàn)G6PD缺乏癥是由基因突變所致。全球至今共報道186種G6PD基因突變類型,在中國人群中發(fā)現(xiàn)28種,其中1376GT、11388GA和95AG是我國常見的三種突變,且僅在華人中存在。作為G6PD缺乏癥的高發(fā)區(qū),我市至今尚未見G6PD缺乏癥基因頻率、基因突變譜及突變基因構(gòu)成比等遺傳學(xué)資料的研究。 G6PD廣泛存在于人類體細(xì)胞內(nèi),是磷酸戊糖途徑的關(guān)鍵酶,通過提供還原型輔酶II (Nitrate Reductase, NADPH),使氧化型谷胱甘肽(Glutathione Disulfide, GSSG)轉(zhuǎn)化為還原型谷胱甘肽(Glutathione, GSH),保護(hù)細(xì)胞免受氧化損害。G6PD缺乏可造成NADPH生成不足,細(xì)胞中GSH含量降低,導(dǎo)致機(jī)體抗氧化能力不足。病毒感染可誘導(dǎo)宿主細(xì)胞出現(xiàn)氧化應(yīng)激(Oxidative Stress),導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷和功能障礙[2-6]。研究發(fā)現(xiàn),有限的抗氧化能力使G6PD缺陷細(xì)胞對病毒的易感性增高,病毒感染G6PD缺陷細(xì)胞后會引起明顯的氧化應(yīng)激,該作用導(dǎo)致病毒毒力增強(qiáng),宿主細(xì)胞發(fā)生明顯的病理改變[7-9]。腸道病毒71型(Entero virus71, EV71)是引起嬰幼兒手足口病(Hand,Foot and Mouth Disease, HFMD)的主要病原體之一,與手足口病患兒嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥密切相關(guān)。從以上研究出發(fā),我們推測G6PD缺乏癥可能與EV71型手足口病有著密切關(guān)系,并可能通過氧化應(yīng)激途徑影響EV71的易感性及致病性。 一、中山地區(qū)G6PD缺乏癥的分子流行病學(xué)調(diào)查 目的和意義 G6PD缺乏癥是廣東省出生缺陷干預(yù)工程的五大病種之一,G6PD缺乏癥是中山市新生兒疾病篩查的病種之一,于1998年在我市開展,隨著篩查技術(shù)及篩查網(wǎng)絡(luò)的不斷完善,每年會檢出數(shù)千名G6PD缺乏癥患兒,作為G6PD缺乏癥的高發(fā)區(qū),我市至今尚未見G6PD缺乏癥基因頻率、基因突變譜及突變基因構(gòu)成比等遺傳學(xué)資料的研究,本課題的開展將填補(bǔ)中山地區(qū)在這方面的空白,揭示G6PD缺乏癥在本地區(qū)的分子流行病學(xué)特征。 設(shè)計和方法 在上世紀(jì)80年代,杜傳書進(jìn)行了大規(guī)模的G6PD缺乏癥流行病學(xué)調(diào)查,結(jié)果顯示全國G6PD缺乏癥基因頻率為0～44.83%,其中廣東漢族為7.89%,廣東δ=0.01,α=0.05,進(jìn)行樣本量估計,至少需要1961例。根據(jù)中山市政府2009年公布的中山市24個行政區(qū)(18個鎮(zhèn)區(qū)和6個街道)的人口比例,在2009年6月至2010年2月到我院接受婚前檢查的5940例中山市戶籍育齡人員中,按行政區(qū)人口比例進(jìn)行分層隨機(jī)抽樣,共抽取樣本4105例,其中男性2119例,女性1986例,被檢者就診時均無貧血表現(xiàn),所有研究對象均在我院的婚檢篩查系統(tǒng)建立個人檔案,課題全程采用電子化信息管理。本研究建立了從表型到基因型的分子鑒定流程,用Victor2-1420型多標(biāo)記分析儀定量檢測樣品中G6PD活性,成人G6PD活性1300U/L則為陽性,對陽性樣品用酚-氯仿法提取基因組DNA,經(jīng)PCR擴(kuò)增后利用變性高效液相色譜(Denaturing High Performance Liquid Chromatography, DHPLC)技術(shù)進(jìn)行分析,經(jīng)DHPLC技術(shù)未檢測出已知基因突變且表型陽性的樣品被送去上海英駿生物技術(shù)有限公司進(jìn)行G6PD基因測序。 結(jié)果與討論 本次流行病學(xué)調(diào)查共檢出G6PD缺乏者195例,其中男性134例,男性檢出率為6.32%,女性61例,女性檢出率為3.07%,總檢出率為4.75%,男性和女性的G6PD缺乏癥檢出率有顯著差異(X2=23.97,P0.001),男性高于女性,根據(jù)Hardy-Weinbeng定律,X連鎖疾病人群發(fā)病率等于男性患者頻率,中山市G6PD缺乏癥基因頻率為6.32%。我們從以上195例樣品中鑒定出191例有基因突變,4例表型陽性樣品未檢出突變,其中173例通過DHPLC分析,18例通過基因測序,共檢出10種變異類型,分別為1388GA、1376GT、95AG、871GA、1311CT、1024CT、517CT、592CT、392GT、196TA,其中1376GT,1388GA以及95AG共占76.92%,本次在中山地區(qū)發(fā)現(xiàn)的517CT、196TA均為廣東地區(qū)首次報道。從本次調(diào)查中我們還發(fā)現(xiàn),1388GA、1376GT和95AG這三種基因突變對應(yīng)G6PD酶的活性水平無顯著差異,但半合子的G6PD酶活性明顯低于雜合子。通過本次流行病學(xué)調(diào)查,我們闡明了中山戶籍人群G6PD缺乏癥的發(fā)病率、基因突變譜及表型與基因型的關(guān)系,為制訂該地區(qū)G6PD缺乏癥的防控計劃提供科學(xué)的參考依據(jù),對優(yōu)生優(yōu)育、提高人口素質(zhì)有重要意義。 二、G6PD缺乏癥與腸道病毒71型手足口病的相關(guān)性研究 目的和意義 腸道病毒71型(Enterovirus71, EV71)是引起嬰幼兒手足口病的主要病原體之一,與重癥手足口病密切相關(guān)。病毒感染機(jī)體后可誘導(dǎo)宿主細(xì)胞氧化應(yīng)激并進(jìn)一步加重感染。G6PD缺乏可造成NADPH生成不足,細(xì)胞中GSH含量降低,機(jī)體抗氧化能力不足。近年來已有研究發(fā)現(xiàn)G6PD缺陷細(xì)胞對EV71易感,我們推測G6PD缺乏癥可能與EV71感染所致手足口病有著密切關(guān)系。目前G6PD缺陷與EV71型手足口病關(guān)系的研究報道尚少,本次研究旨在探討G6PD缺陷對手足口病患兒EV71病毒易感性、感染后病情嚴(yán)重程度的影響,闡明G6PD缺乏癥與EV71型手足口病之間的關(guān)系。 設(shè)計和方法 鑒于目前常見的G6PD活性檢測方法對男性缺乏者敏感,對女性缺乏者存在明顯的漏檢,故本次研究以男性兒童為研究對象。選取2011年6月至2012年10月我院收治的手足口病男性患兒220例為研究對象,其中145例為普通手足口病(普通組),75例為重癥手足口病(重癥組)。手足口病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照我國衛(wèi)生部2010年4月21日發(fā)布的《手足口病診療指南(2010年版)》。本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)為同時滿足以下3個條件：①符合手足口病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②經(jīng)我院實驗室檢測大便病原學(xué)診斷為EV71感染；③病程少于5天。排除標(biāo)準(zhǔn)為以下任一項者：①近3個月內(nèi)曾輸血、溶血；②家長拒絕行G6PD活性、谷胱甘肽(GSH)及丙二醛(Malondialdehyde, MDA)檢測。對照組同期在我院體檢的132例健康男性兒童。所有研究對象在收住院后24小時內(nèi)及手足口病恢復(fù)期分別采集靜脈血用于檢測血液中G6PD、GSH及MDA水平。根據(jù)急性期G6PD活性測定結(jié)果,普通組與重癥組分別分為普通(G6PD正常)組、普通(G6PD缺乏)組、重癥(G6PD正常)組與重癥(G6PD缺乏)組。220例患兒均按照《指南》給予治療,觀察記錄重癥組患兒的總熱程、精神異常時間、肢體抖動持續(xù)時間、病理征持續(xù)時間及住院天數(shù)。 結(jié)果 1.對照組、普通組、重癥組中G6PD缺陷者分別為4例、15例、17例,所占比例分別為3.0%、10.34%、22.67%,普通組、重癥組G6PD缺陷率均較對照組高(均P0.05)。 2.重癥(G6PD缺乏)組患兒總熱程為6.35±2.15天,精神異常天數(shù)為2.65±0.93天,肢體抖動持續(xù)天數(shù)為3.09±1.03天,病理征持續(xù)時間為1.18±0.53天,住院天數(shù)為10.59±2.32天,G6PD活性為524.26±450.61U/L；重癥(G6PD正常)組患兒總熱程為5.37±1.36天,精神異常天數(shù)為1.81±1.62天,肢體抖動持續(xù)天數(shù)為2.41-1.19天,病理征持續(xù)時間為0.66±0.86天,住院天數(shù)為8.74±3.04天,G6PD活性為2842.67±665.64U/L。G6PD缺陷患兒總熱程、精神異常天數(shù)、肢體抖動持續(xù)天數(shù)、病理征持續(xù)天數(shù)及住院天數(shù)均顯著長于G6PD正常者(P0.05),G6PD缺乏癥患兒G6PD活性較G6PD活性正常者顯著降低(P0.001)。 3.普通組急性期全血GSH含量為2.70±0.98mg/gHb,血清MDA為3.80±1.10umol/L, G6PD活性為2963.06±988.36U/L；重癥組急性期全血GSH含量為2.28±1.51mg/gHb,血清MDA為4.19±1.08umol/L, G6PD活性為2317.16±1157.63U/L；對照組全血GSH含量為3.63±0.65mg/gHb,血清MDA為3.41±0.52umol/L, G6PD活性為3260.26±701.83U/L。急性期普通組和重癥組的GSH、G6PD水平均顯著低于對照組,MDA水平均顯著高于對照組(P0.05)；重癥組的GSH、G6PD水平均顯著低于普通組,MDA水平顯著高于普通組(P0.05)。普通組恢復(fù)期全血GSH含量為2.63±0.83mg/gHb,血清MDA為3.76±1.09umol/L, G6PD活性為2984.11±972.82U/L;重癥組恢復(fù)期全血GSH含量為2.41±0.91mg/gHb,血清MDA為3.99±0.91umol/L, G6PD活性為2324.77±1148.04U/L�；謴�(fù)期普通組與重癥組GSH、G6PD水平均比對照組低(P0.05), MDA水平均較對照組高(P0.05)；普通組與重癥組恢復(fù)期GSH、 MDA水平比較均無顯著差異(P0.05),普通組G6PD水平仍顯著高于重癥組(P0.05)。 4.普通(G6PD正常)組急性期的全血GSH為2.92±0.76mg/gHb,血清MDA為3.62±1.01umol/L, G6PD活性為3242.85±549.26U/L;普通(G6PD正常)組恢復(fù)期的全血GSH為2.81±0.48mg/gHb,血清MDA為3.71±1.57umol/L, G6PD活性為3265.18±574.45U/L;普通(G6PD缺乏)組急性期的全血GSH為0.77±0.12mg/gHb,血清MDA為5.37±0.41umol/L, G6PD活性為538.22±490.94U/L；普通(G6PD缺乏)組恢復(fù)期的全血GSH為1.08±0.20mg/gHb,血清MDA為4.14±1.19umol/L, G6PD活性為548.18±484.10U/L；重癥(G6PD正常)組急性期的全血GSH為2.75±0.84mg/gHb,血清MDA為3.80±0.84umol/L,G6PD活性為2842.67±665.64U/L；重癥(G6PD正常)組恢復(fù)期的全血GSH為2.78±0.78mg/gHb,血清MDA為3.92±1.14umol/L, G6PD活性為2849.58±665.91U/L；重癥(G6PD缺乏)組急性期的全血GSH為0.67±0.13mg/gHb,血清MDA為5.53±0.67umol/L, G6PD活性為524.26±450.61U/L；重癥(G6PD缺乏)組恢復(fù)期的全血GSH為1.16±0.26mg/gHb,血清MDA為4.24±1.00umol/L,G6PD活性為534.26±440.35U/L。急性期及恢復(fù)期普通(G6PD正常)組GSH水平均較普通(G6PD缺乏)組高(P0.01),重癥(G6PD正常)組GSH水平均較重癥(G6PD缺乏)組高(P0.01)。急性期普通(G6PD正常)組MDA水平較普通(G6PD缺乏)組低(P0.01),重癥(G6PD正常)組MDA水平較重癥(G6PD缺乏)組低(P0.01)。在恢復(fù)期,普通(G6PD正常)組與普通(G6PD缺乏)組、重癥(G6PD正常)組與重癥(G6PD缺乏)組MDA水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(p0.05)。普通(G6PD正常)組、重癥(G6PD正常)組急性期與恢復(fù)期GSH、MDA水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05),普通(G6PD缺乏)、重癥(G6PD缺乏)組恢復(fù)期GSH水平均較急性期高(P0.01),恢復(fù)期MDA水平均較急性期低(P0.01)。以上四組急性期與恢復(fù)期G6PD水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。 5.急性期普通組GSH水平與G6PD活性呈正相關(guān)(r=0.63,P0.001),MDA與G6PD活性呈負(fù)相關(guān)(r=-0.51,P0.001)。急性期重癥組GSH水平與G6PD活性呈正相關(guān)(r=0.53, P0.001), MDA與G6PD活性呈負(fù)相關(guān)(r=-0.57,P0.001)�；謴�(fù)期普通組GSH水平與G6PD活性呈正相關(guān)(r=0.65,P0.001),重癥組GSH水平與G6PD活性呈正相關(guān)(r=0.48,P0.001),普通組和重癥組MDA與G6PD活性均無相關(guān)性(P0.05)。 討論和分析 從研究結(jié)果可知普通組、重癥組G6PD缺陷者所占比例均高于對照組,提示G6PD缺乏可能增加機(jī)體對EV71的易感性。本研究中,急性期普通組與重癥組GSH、G6PD水平比對照組低,MDA水平較對照組高,提示在EV71感染急性期,機(jī)體確實存在氧化應(yīng)激。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),手足口病患兒GSH、MDA水平均受G6PD活性影響,GSH水平與G6PD活性呈正相關(guān),MDA水平與G6PD活性呈負(fù)相關(guān),以上結(jié)果提示G6PD缺陷者在EV71感染急性期,由于抗氧化能力不足,可能會出現(xiàn)高水平氧化應(yīng)激,加重氧化應(yīng)激損傷。本研究還發(fā)現(xiàn)重癥組中G6PD缺陷者病情好轉(zhuǎn)需時及住院時間均較G6PD活性正常者長,提示機(jī)體氧化應(yīng)激的程度與患兒病情相符。本研究中, G6PD缺陷患兒恢復(fù)期GSH水平較急性期增高,MDA水平較急性期降低,且恢復(fù)期GSH水平與G6PD活性呈正相關(guān),MDA水平與G6PD活性無相關(guān)性,以上結(jié)果提示G6PD缺陷患兒進(jìn)入手足口病恢復(fù)期后,隨著氧化應(yīng)激損傷的減輕,患兒的病情可能隨之好轉(zhuǎn)。手足口病患兒急性期與恢復(fù)期G6PD水平比較均無顯著差異,說明說明G6PD缺陷不因EV71感染而改變,G6PD活性不受EV71感染影響。EV71感染引起重癥手足口病的致病機(jī)制十分復(fù)雜,目前尚未清楚,本次研究結(jié)果在臨床上提示機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)可能是機(jī)制之一。 廣東省于1989年開始在新生兒中逐步開展G6PD缺乏癥篩查,2003年廣東省衛(wèi)生廳制定了《廣東省新生兒疾病篩查管理辦法》(試行),明確指出G6PD缺乏癥為廣東省新生兒疾病篩查的病種之一。鑒于本次研究結(jié)果,對確診為G6PD缺乏癥的患兒,除了告知避免接觸誘發(fā)溶血的物質(zhì),還需告知其對病毒易感,在手足口病流行季節(jié)注意加強(qiáng)防護(hù)。檢測手足口病患兒G6PD活性,確定其是否存在G6PD缺陷,有助于評估患兒病情轉(zhuǎn)歸,警惕發(fā)展為重癥病例,對指導(dǎo)臨床診療、觀察病情和判斷預(yù)后具有重要臨床意義。
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號】：R596.1;R512.5

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7 茅凌翔;腸道病毒71型分子流行病學(xué)調(diào)查及miRNA抑制腸道病毒71型體外復(fù)制的研究[D];江蘇大學(xué);2011年

8 劉丹;致死性EV71感染的病理學(xué)及分子病毒學(xué)研究[D];華中科技大學(xué);2012年

9 王靜;EV71 3C蛋白酶及其與抗病毒藥物相互作用的結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2011年

10 王驥濤;2009年河南省洛陽市、開封市手足口病病原譜研究[D];山西大學(xué);2013年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 歐俊斌;中山地區(qū)G6PD缺乏癥的分子流行病學(xué)調(diào)查及與腸道病毒71型手足口病的相關(guān)性研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2013年

2 尹穎;健康管理理念在手足口病防控中的應(yīng)用研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2011年

3 王艷;長沙市2008-2009年手足口病流行病學(xué)研究[D];中南大學(xué);2011年

4 孫大鵬;山東省手足口病流行特征及重癥危險因素分析[D];山東大學(xué);2011年

5 張世英;聊城市手足口病流行特征及防控策略研究[D];山東大學(xué);2011年

6 龐俊香;90例手足口病并發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的中醫(yī)證治研究[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2012年

7 馬廷澤;長春市寬城區(qū)2010-2011年手足口病發(fā)病現(xiàn)況及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)研究[D];吉林大學(xué);2012年

8 劉濤;山東省手足口病患者疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及影響因素研究[D];山東大學(xué);2013年

9 張冰冰;小空間尺度上手足口病時空流行病學(xué)研究[D];山東大學(xué);2013年

10 王利花;定陶縣5歲以下兒童家長手足口病認(rèn)知現(xiàn)狀及健康教育效果評價[D];山東大學(xué);2010年

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本文編號：2524224