【摘要】：獲得性免疫缺陷綜合征(Acquired Immune Deficiency Syndrome)，簡稱艾滋病(AIDS)，其在全球范圍內(nèi)的廣泛傳播已對(duì)人類健康和生命造成了嚴(yán)重的威脅。CCR5是HIV-1進(jìn)入細(xì)胞的關(guān)鍵輔助受體，以CCR5為靶標(biāo)的HIV-1小分子拮抗劑研究是抗艾滋病領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)之一。 本文的工作主要圍繞CCR5這一靶標(biāo)做了三方面工作，即藥物設(shè)計(jì)、化學(xué)合成、生物學(xué)活性測(cè)定。 藥物設(shè)計(jì)方面，應(yīng)用Discovery Studio2.5程序中的Hypogen模塊建立了一個(gè)可靠的藥效團(tuán)模型Hypothesis1，然后以該藥效團(tuán)模型來對(duì)自建的小分子化合物庫進(jìn)行篩選，結(jié)合本實(shí)驗(yàn)室的先前所取得的工作成果，設(shè)計(jì)了以1-哌啶丙胺為分子骨架的兩個(gè)系列共14個(gè)分子,并應(yīng)用藥效團(tuán)模型Hypothesis1對(duì)這14個(gè)分子進(jìn)行了活性預(yù)測(cè)。 化學(xué)合成方面，以新方法合成了中間體4-(3-芐基-1H-吡唑-5-基)哌啶，系列1中目標(biāo)化合物的合成經(jīng)歷了11步反應(yīng)，系列2中目標(biāo)化合物的合成經(jīng)歷了7步反應(yīng)，所經(jīng)歷的反應(yīng)類型有親核取代反應(yīng)、�；磻�(yīng)、Grignard反應(yīng)、Claisen縮合反應(yīng)等，最終兩個(gè)系列共合成14個(gè)化合物，所合成的中間體及目標(biāo)化合物經(jīng)過1H NMR、13C NMR及ESI-MS確認(rèn)。 生物學(xué)活性測(cè)定方面，，應(yīng)用MAGI方法，測(cè)定了目標(biāo)化合物的生物學(xué)活性，證實(shí)了Hypothesis1模型的可靠性，發(fā)現(xiàn)化合物吡唑哌啶甲酰胺19g的活性相較于系列2中化合物有顯著提高，IC50為750nmol·L-1，治療指數(shù)達(dá)到了203，將其作為先導(dǎo)化合物進(jìn)一步結(jié)構(gòu)優(yōu)化有望獲得活性更好毒性更低的以CCR5為靶標(biāo)的藥物分子。
[Abstract]:The wide spread of acquired immunodeficiency syndrome (Acquired Immune Deficiency Syndrome),) (AIDS), in the world has caused a serious threat to human health and life. CCR5 is the key auxiliary receptor for HIV-1 to enter cells. The study of HIV-1 small molecule antagonists targeting CCR5 is one of the hotspots in the field of anti-AIDS. In this paper, three aspects of work have been done around the target of CCR5, namely, drug design, chemical synthesis and biological activity determination. In the aspect of drug design, a reliable pharmacophore model Hypothesis1, was established by using the Hypogen module of Discovery Studio2.5 program, and then the self-built small molecular compound library was screened by using the pharmacophore model. Combined with the previous work results in our laboratory, two series of 14 molecules with 1-piperidine propylamine as molecular skeleton were designed, and the activity of the 14 molecules was predicted by using the pharmacophore model Hypothesis1. In the aspect of chemical synthesis, the intermediate 4-(3-benzyl-1H-pyrazole-5-yl) piperidine was synthesized by a new method. The synthesis of the target compound in series 1 went through 11 steps, and the synthesis of the target compound in series 2 underwent 7 steps. The reaction types were nucleophilic substitution reaction, acylation reaction, Grignard reaction, Claisen condensation reaction and so on. Finally, 14 compounds were synthesized in the two series. The synthesized intermediates and target compounds were confirmed by 1H NMR,13C NMR and ESI-MS. In the aspect of biological activity determination, the biological activity of the target compound was determined by MAGI method, and the reliability of the Hypothesis1 model was confirmed. It was found that the activity of the compound pyrazole piperidine formamide 19g was significantly higher than that of the compound in series 2, the IC50 was 750nmol 路L-1, and the treatment index reached 203. It is expected that the drug molecule with lower activity and lower toxicity can be obtained by further structural optimization of the target compound.
【學(xué)位授予單位】：北京工業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號(hào)】：R512.91;TQ463

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 李衛(wèi)華,許旋;HIV蛋白酶抑制劑吡喃酮類化合物的QSAR研究[J];計(jì)算機(jī)與應(yīng)用化學(xué);2002年03期

2 畢良武,吳在嵩,陳笳鴻,汪詠梅,吳冬梅,周道兵;單寧在抗艾滋病研究中的應(yīng)用[J];林產(chǎn)化工通訊;1998年02期

3 張濤;謝瑩;陳朝銀;;HIV檢測(cè)方法研究進(jìn)展[J];吉林化工學(xué)院學(xué)報(bào);2007年03期

4 李翠霞;鄒曉偉;;基于DEA的黑龍江省乳制品加工業(yè)生產(chǎn)效率實(shí)證研究[J];農(nóng)業(yè)技術(shù)經(jīng)濟(jì);2010年06期

5 張拯華,茹鮮;新疆部分邊境口岸區(qū)公共娛樂場(chǎng)所艾滋病感染與衛(wèi)生控制的幾點(diǎn)思索[J];口岸衛(wèi)生控制;2003年01期

6 張超,李冀新,陳正行;蛋白酶抑制劑應(yīng)用研究進(jìn)展[J];糧食與油脂;2005年11期

7 李玉新;;非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑新進(jìn)展[J];精細(xì)化工中間體;2006年03期

8 郭衛(wèi)民;黃瑩瑩;儲(chǔ)寧平;潘忠孝;;應(yīng)用隨機(jī)共振研究一組抗癌藥物定量結(jié)構(gòu)活性相關(guān)[J];計(jì)算機(jī)與應(yīng)用化學(xué);2006年05期

9 李繼貞,高連勛;拉米呋定合成研究進(jìn)展[J];合成化學(xué);2001年01期

10 羅一帆,陳劍經(jīng),許旋,賴步英,馮清春;HEPT 類似物的電子結(jié)構(gòu)與抗 HIV 活性的關(guān)系研究[J];計(jì)算機(jī)與應(yīng)用化學(xué);2004年05期

相關(guān)會(huì)議論文 前10條

1 Denis J Dupré;;NHERF1 regulates gp120-induced internalization and signaling by CCR5,and HIV-1 production[A];新發(fā)和再發(fā)傳染病防治熱點(diǎn)研討會(huì)論文集[C];2011年

2 馬輝;;HIV抗體陽性卡氏肺孢子蟲肺炎一例[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)年會(huì)——2011（第十二次全國呼吸病學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議）論文匯編[C];2011年

3 馮連貴;丁賢彬;盧戎戎;徐世明;郭曉嘉;楊明芳;徐靜;鄭建瓊;;青年學(xué)生中男男性行為人群HIV、梅毒感染率及估計(jì)HIV發(fā)病率的趨勢(shì)分析[A];重慶市預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)2010年論文集[C];2011年

4 毛青;;HIV/HCV合并感染時(shí)病毒間相互作用研究進(jìn)展[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第五次全國艾滋病、病毒性丙型肝炎暨全國熱帶病學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2011年

5 趙紅心;;如何調(diào)整抗HIV治療方案[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第五次全國艾滋病、病毒性丙型肝炎暨全國熱帶病學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2011年

6 張彤;焦艷梅;吳昊;;HIV早期感染細(xì)胞因子水平與疾病進(jìn)程相關(guān)性研究[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第五次全國艾滋病、病毒性丙型肝炎暨全國熱帶病學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2011年

7 董繼鵬;李洪娟;劉穎;王健;;273例HIV/AIDS人群臟腑熱態(tài)特征分析及其臨床意義[A];中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)防治艾滋病分會(huì)第八次年會(huì)論文集[C];2011年

8 魯偉;李麗松;殷迎春;毛永惠;湯文山;陳粵麗;孫紹洪;劉鴻斌;孟麗蕊;徐穩(wěn);向文蔚;白園;黃金蓮;李雙華;夏紅;楊婧婷;鄒芳;張艷芬;;口腔頜面部為首發(fā)癥狀的HIV感染病例臨床分析[A];玉溪市醫(yī)學(xué)會(huì)第九屆口腔學(xué)術(shù)年會(huì)論文集[C];2009年

9 馬海莉;陳璐;;昆明地區(qū)70名獻(xiàn)血者HIV感染情況及行為特征分析[A];中國輸血協(xié)會(huì)第五屆輸血大會(huì)論文專集（摘要篇）[C];2010年

10 姚嵩;史四九;張澤坤;;安徽省HIV/AIDS患者異煙肼結(jié)核預(yù)防性治療初步研究進(jìn)展[A];2011年中國防癆協(xié)會(huì)全國學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2011年

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前10條

1 本報(bào)特約撰稿 謝小軍 微生物學(xué)博士;三十年苦戰(zhàn)HIV[N];大眾科技報(bào);2011年

2 南方日?qǐng)?bào)記者 徐滔　鐘鍇 實(shí)習(xí)生 張芳圓;HIV自測(cè)— 恐艾人群的無效療傷[N];南方日?qǐng)?bào);2011年

3 劉霞;美找出骨髓細(xì)胞抵抗HIV感染的關(guān)鍵蛋白[N];科技日?qǐng)?bào);2011年

4 駐京記者 賈巖;HIV快速診斷新秀登場(chǎng)[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2011年

5 王迪;HIV藥物繁榮背后藏隱憂[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2011年

6 段文利;淚腺、淚液等可能為HIV病毒“新?lián)c(diǎn)”[N];科技日?qǐng)?bào);2011年

7 吳階平醫(yī)學(xué)基金會(huì)肝病防治指導(dǎo)委員會(huì)主任 王釗;HBV傳染性是HIV的50倍[N];健康報(bào);2011年

8 記者 熊燕;新型抗HIV藥物研究取得進(jìn)展[N];云南日?qǐng)?bào);2010年

9 劉霞;CXCR4分子結(jié)構(gòu)與作用原理揭開[N];科技日?qǐng)?bào);2010年

10 常麗君;17種新型強(qiáng)效廣譜HIV抗體閃亮登場(chǎng)[N];科技日?qǐng)?bào);2011年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 朱文昌;CCR5基因多態(tài)性與HIV感染及疾病進(jìn)展的關(guān)系：系統(tǒng)評(píng)價(jià)[D];南方醫(yī)科大學(xué);2012年

2 董銘心;新型HIV拮抗劑的設(shè)計(jì)、合成與活性評(píng)價(jià)[D];中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2010年

3 陳軍;HIV感染中髓樣樹突狀細(xì)胞數(shù)量減少的機(jī)制及功能改變研究[D];復(fù)旦大學(xué);2012年

4 吳鵬;中國HIV感染長期不進(jìn)展者與典型進(jìn)展者遺傳、免疫及HIV變異特點(diǎn)研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2011年

5 王曉輝;HIV-1高暴露未感染人群淋巴細(xì)胞活化狀態(tài)與HLA分型的關(guān)系[D];華中科技大學(xué);2011年

6 安泰;棉酚氨基酸衍生物抗I型人類免疫缺陷病毒活性與機(jī)制的研究[D];武漢大學(xué);2013年

7 辛海明;CCR7基因轉(zhuǎn)染小鼠未成熟樹突狀細(xì)胞誘導(dǎo)皮膚移植免疫耐受的研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2009年

8 劉業(yè)六;CCR6/CCL20生物軸在肝細(xì)胞癌侵襲轉(zhuǎn)移中作用的研究[D];蘇州大學(xué);2011年

9 傅卓華;德宏州HIV感染狀況不一致夫妻和農(nóng)村社區(qū)居民性行為網(wǎng)絡(luò)與艾滋病流行病學(xué)研究[D];復(fù)旦大學(xué);2010年

10 藍(lán)光華;南寧市男男性行為隊(duì)列人群HIV感染相關(guān)因素的研究[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2011年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 安明暉;遼寧MSM人群HIV-1原發(fā)感染者病毒全基因組序列特征研究[D];中國醫(yī)科大學(xué);2010年

2 江通天;艾滋病合并結(jié)核感染者HIV-1原發(fā)耐藥性分析[D];復(fù)旦大學(xué);2010年

3 翟維維;云南地區(qū)HIV相關(guān)口腔皰疹病毒1、2、3和4型感染的初步研究[D];昆明醫(yī)學(xué)院;2011年

4 劉慧;臨床HIV/AIDS病例臨床流行病學(xué)及皮膚性病特征的回顧性分析[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2010年

5 張昕;HIV/HCV共感染患者NK細(xì)胞數(shù)量與功能變化的研究[D];中國人民解放軍軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院;2011年

6 趙鵬;HIV/HCV共感染者自然殺傷細(xì)胞表面活化性與抑制性受體表達(dá)研究[D];中國人民解放軍軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院;2011年

7 何磊;HIV原發(fā)感染者自然殺傷細(xì)胞NKG2A/NKG2C受體變化研究[D];中國醫(yī)科大學(xué);2010年

8 宇方;MSM人群HIV高危行為同伴群干預(yù)研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2011年

9 諶仲杰;帶藥物治療的類年齡結(jié)構(gòu)HIV/AIDS模型[D];信陽師范學(xué)院;2011年

10 郭會(huì)鵑;HIV/AIDS患者與平和質(zhì)人群臟腑熱態(tài)差異的研究[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2010年

本文編號(hào)：2502674