【摘要】：研究背景： 乙型肝炎病毒(HBV)感染已經(jīng)成為嚴(yán)重影響我國(guó)人民健康的公共衛(wèi)生問(wèn)題。慢性乙型肝炎是一種進(jìn)展性、難治性的傳染病,持續(xù)高病毒載量與肝硬化和肝細(xì)胞癌的發(fā)生密切相關(guān)。有效規(guī)范的抗病毒治療可以最大限度地長(zhǎng)期抑制乙肝病毒,減輕肝細(xì)胞炎癥壞死和肝纖維化,延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、肝細(xì)胞癌及其并發(fā)癥的發(fā)生,從而改善患者生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存期,因此抗病毒治療是改善慢性乙型肝炎病情和預(yù)后的重要措施。 目前臨床上應(yīng)用治療慢性乙型肝炎的抗病毒藥物主要有干擾素和核苷(酸)類似物,后者能迅速有效地抑制乙肝病毒復(fù)制,減少血液和肝臟內(nèi)病毒的載量,減輕肝組織炎癥、壞死和肝纖維化,且由于服用方便、安全性好而廣泛應(yīng)用于臨床。替比夫定雖然在歐美乙肝指南中未被列為治療慢性乙型肝炎的一線藥物,但在慢性肝炎高發(fā)的亞太地區(qū)其仍具有廣闊的應(yīng)用市場(chǎng)。雖然有效抑制病毒復(fù)制能夠改善患者的臨床預(yù)后,但是由于目前的抗病毒藥物無(wú)法清除肝細(xì)胞核內(nèi)的HBV cccDNA,停藥后容易復(fù)發(fā),因此持久抑制病毒復(fù)制還有賴于機(jī)體自身免疫功能的恢復(fù)。由于HBeAg和HBsAg是T細(xì)胞依賴性抗原,B細(xì)胞產(chǎn)生HBeAb或者HBsAb需要輔助性CD4+T細(xì)胞的參與,而HBcAg因可組成顆粒性結(jié)構(gòu),是T細(xì)胞依賴性及非T細(xì)胞依賴性抗原,即使乙型肝炎患者細(xì)胞免疫低下,體內(nèi)仍可出現(xiàn)HBcAb。因此HBsAg或HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換是特異性免疫應(yīng)答的過(guò)程,針對(duì)乙肝病毒特異性抗體HBsAb或HBeAb的出現(xiàn)可反映機(jī)體免疫功能的改善。 抗病毒治療的理想終點(diǎn)是HBsAg消失(伴或不伴HBsAb的出現(xiàn)),然而當(dāng)前可用的抗乙肝病毒藥物很少能實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo),因此,對(duì)于HBeAg陽(yáng)性慢性乙肝患者,治療后獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換是滿意的治療終點(diǎn)。研究證明,HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者經(jīng)抗病毒治療后出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換,可使肝臟病變好轉(zhuǎn),減少和阻止肝硬化和肝細(xì)胞癌的發(fā)生,并有進(jìn)一步發(fā)生HBsAg轉(zhuǎn)陰或血清學(xué)轉(zhuǎn)換的可能,可作為持久療效和停藥的指標(biāo)。因此,國(guó)內(nèi)外肝病學(xué)會(huì)的指南均把HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換作為HBeAg陽(yáng)性慢性乙肝患者抗病毒治療重要的停藥指標(biāo)。HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換雖然有可能發(fā)展至HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換,但也有患者可因免疫功能降低而再度轉(zhuǎn)為HBeAg轉(zhuǎn)陽(yáng),HBeAb陰性。單獨(dú)HBeAg消失而未出現(xiàn)HBeAb,可能是因?yàn)镠BV被抑制而導(dǎo)致相應(yīng)分泌蛋白降低或消失,反映病毒被抑制而并非免疫功能好轉(zhuǎn)。在部分乙型肝炎患者中,可因乙肝病毒基因前C或C啟動(dòng)子區(qū)突變而致HBeAg陰轉(zhuǎn)或表達(dá)下降,從而轉(zhuǎn)為HBeAg陰性肝炎。因此,在出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換時(shí)應(yīng)同時(shí)檢測(cè)血清HBV DNA和ALT水平,以全面考核治療效果。 替比夫定通過(guò)直接抑制HBV DNA聚合酶發(fā)揮抗病毒作用,臨床上為達(dá)到持續(xù)抑制病毒復(fù)制的目標(biāo),大部分患者需要長(zhǎng)期接受抗病毒治療,在長(zhǎng)期治療過(guò)程中病毒耐藥成為臨床最棘手的難題,同時(shí)由于存在包括感染途徑、病程長(zhǎng)短、性別、年齡、宿主遺傳背景、肝臟病變程度及病毒載量等諸多因素,不同慢性乙型肝炎患者使用替比夫定治療后出現(xiàn)的應(yīng)答情況各不相同,因此,發(fā)現(xiàn)影響藥物療效的因素,尋找對(duì)治療應(yīng)答最好的人群,在規(guī)范化治療的過(guò)程中根據(jù)患者的具體情況實(shí)施個(gè)體化治療,以提高長(zhǎng)期抗病毒治療的療效和減少耐藥性的產(chǎn)生。GLOBE臨床研究數(shù)據(jù)的多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示,在HBeAg陽(yáng)性受試者中,基線HBV DNA9log10copies/mL,ALT≥2×ULN且24周HBVDNA檢測(cè)不到水平的患者中,治療2年后HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率達(dá)52%,可見即使對(duì)替比夫定治療應(yīng)答最好的患者群體,仍有接近一半患者在治療2年后無(wú)法獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。部分患者即使HBV DNA維持檢測(cè)不到水平很長(zhǎng)一段時(shí)間,仍然無(wú)法達(dá)到HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換,其差異可能與宿主的免疫功能有關(guān)。研究表明HBeAg陽(yáng)性患者血清高水平的IL-10和IL-12水平與早期自發(fā)的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換有關(guān),而基因啟動(dòng)子的多態(tài)性影響了細(xì)胞因子水平,可見宿主的免疫功能在一定程度上受宿主遺傳背景的影響。 MxA是干擾素誘生的天然免疫蛋白,體外研究證實(shí)MxA蛋白對(duì)乙型肝炎病毒具有抗病毒活性。對(duì)表達(dá)MxA蛋白的干擾素受體缺失轉(zhuǎn)基因小鼠的研究表明,在雌性小鼠體內(nèi)MxA蛋白可通過(guò)降低HBV復(fù)制中間體的合成進(jìn)而抑制病毒HBeAg,衣殼蛋白表達(dá)和HBV復(fù)制,進(jìn)一步在體內(nèi)證實(shí)了MxA蛋白的抗HBV復(fù)制活性。最新的研究證實(shí)MxA通過(guò)其中心反應(yīng)區(qū)域直接與HBV核心蛋白相互作用,導(dǎo)致HBcAg在細(xì)胞核周間隙累積,限制了HBcAg的肝細(xì)胞內(nèi)動(dòng)力學(xué),阻礙了病毒顆粒在肝細(xì)胞內(nèi)的組裝。但另一方面,HBV能夠在人體內(nèi)持續(xù)復(fù)制導(dǎo)致慢性化,表明其可逃避機(jī)體的抗病毒作用,提示HBV可能拮抗或反作用于MxA的抗病毒活性。體外試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)HepG2細(xì)胞內(nèi)HBV復(fù)制能抑制干擾素誘導(dǎo)的MxA基因轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)。應(yīng)用HBcAg和HBeAg表達(dá)載體分別和MxA啟動(dòng)子活性載體轉(zhuǎn)染HepG2細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)HBcAg和HBeAg能明顯下調(diào)MxA啟動(dòng)子活性,EMSA顯示HBcAg和HBeAg能直接作用于MxA基因啟動(dòng)子,這些研究結(jié)果表明HBV通過(guò)前C/C蛋白與MxA啟動(dòng)子區(qū)直接作用下調(diào)MxA的表達(dá),抑制機(jī)體MxA蛋白的抗病毒活性,證實(shí)了上述對(duì)HBV慢性感染機(jī)制的假設(shè)。 目前對(duì)MxA基因啟動(dòng)子區(qū)域多態(tài)性位點(diǎn)的研究主要集中于-88G/T(rs2071430)和-123C/A(rs17000900),其中,-88G/T (rs2071430) SNP位點(diǎn)正好位于干擾素刺激反應(yīng)元件(ISRE)序列內(nèi),此位點(diǎn)等位基因T取代等位基因G可以使MxA基因的這段基序與ISRE具有更高的同源性,能夠更好的發(fā)揮ISRE效應(yīng)。目前諸多研究都以其基因啟動(dòng)子SNP作為切入點(diǎn)進(jìn)行研究。已有研究結(jié)果表明MxA基因啟動(dòng)子區(qū)的單核苷酸多態(tài)性,尤其是-88位點(diǎn)G/T多態(tài)性不僅與丙型肝炎的進(jìn)程和干擾素的治療效果有關(guān),也與干擾素治療慢性乙型肝炎患者發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換有關(guān)聯(lián),表明MxA基因啟動(dòng)子SNP在干擾素治療反應(yīng)的機(jī)制發(fā)揮重要作用并可做為一個(gè)可靠的預(yù)測(cè)因子。 隨著個(gè)體化抗病毒治療的發(fā)展,抗病毒治療療效中預(yù)測(cè)因素,特別是相關(guān)的宿主遺傳因素引起了人們的關(guān)注。既往研究多關(guān)注于干擾素治療應(yīng)答,且未能消除乙肝病毒學(xué)因素對(duì)治療應(yīng)答的影響,對(duì)于宿主的遺傳因素影響核苷類藥物抗病毒治療應(yīng)答的研究并不多見�？紤]不同個(gè)體的遺傳因素可能通過(guò)MxA基因的多態(tài)性對(duì)慢性乙型肝炎的發(fā)病、抗病毒的療效產(chǎn)生重要影響,在均衡化病毒學(xué)因素影響的前提下,研究宿主的MxA基因多態(tài)性與核苷類抗病毒藥物誘導(dǎo)的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換之間的關(guān)系更能反映宿主遺傳背景對(duì)機(jī)體免疫功能的影響,有助于深入認(rèn)識(shí)宿主遺傳背景差異對(duì)抗病毒療效的影響,對(duì)于指導(dǎo)個(gè)體化治療和合理用藥,提高藥物使用的有效性和經(jīng)濟(jì)性,具有非常重要的臨床意義。 研究目的： 研究MxA基因啟動(dòng)子多態(tài)性和HBeAg陽(yáng)性CHB患者替比夫定抗病毒治療HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的關(guān)系,揭示宿主遺傳背景在慢性乙型肝炎抗病毒治療應(yīng)答中的作用,為指導(dǎo)臨床用藥和個(gè)體化治療提供理論依據(jù)。 研究方法： 1.以參與替比夫定優(yōu)化治療臨床研究的91例HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者(基線HBV DNA9log10copies/mL,ALT≥2×ULN且24周至104周HBV DNA持續(xù)維持檢測(cè)不到水平)為研究對(duì)象,根據(jù)治療104周的應(yīng)答情況分為完全應(yīng)答組(HBeAg陰性,HBeAb陽(yáng)性,ALT正常)和非完全應(yīng)答組(未能獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換),比較兩組間的人口學(xué)和基線臨床指標(biāo)； 2.以MxA基因啟動(dòng)子上的2個(gè)SNP位點(diǎn)(rs2071430和rs17000900)為候選位點(diǎn),根據(jù)MxA基因啟動(dòng)子序列,擴(kuò)增目的片段后直接測(cè)序進(jìn)行基因分型,分析位點(diǎn)基因型頻率在完全應(yīng)答組和非完全應(yīng)答組之間分布的差異,發(fā)現(xiàn)與替比夫定治療104周HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換相關(guān)聯(lián)的陽(yáng)性位點(diǎn)； 3.應(yīng)用Haploview軟件分析MxA基因啟動(dòng)子區(qū)2個(gè)SNP位點(diǎn)之間的連鎖不平衡情況,PHASE軟件構(gòu)建2個(gè)SNP位點(diǎn)可能具備的單體型,分析不同單體型頻率在完全應(yīng)答組和非完全應(yīng)答組之間的分布差異； 4.將研究對(duì)象以年齡(30歲和≥30歲)和rs2071430位點(diǎn)基因型(TT/GT和GG)為分層條件分為四組,分別為population Ⅰ (rs2071430TT/GT基因型且年齡30歲)、population Ⅱ (rs2071430TT/GT基因型且年齡≥30歲)、population Ⅲ (rs2071430GG基因型且年齡30歲)、populationⅣ (rs2071430GG基因型且年齡≥30歲),分析各個(gè)群體治療104周時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率并比較不同分層群體之間的差異； 5.對(duì)單因素分析得到的與HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換有關(guān)的影響因素應(yīng)用非條件logisitic回歸分析,校正年齡、性別、乙肝病毒基因型等因素,觀察與HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換有關(guān)的獨(dú)立影響因素； 6.應(yīng)用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型,校正年齡,性別,病毒基因型等因素后,比較rs2071430位點(diǎn)不同基因型治療104周的累積HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率的差異； 7.根據(jù)rs2071430位點(diǎn)不同基因型將研究對(duì)象分為2組(TT/GT和GG),比較兩組患者人口學(xué)和基線臨床指標(biāo)的差異； 8.將含rs2071430位點(diǎn)不同等位基因的MxA啟動(dòng)子片段(603bp)插入到pGL3-Basic構(gòu)建等位特異性重組表達(dá)載體,與內(nèi)對(duì)照質(zhì)粒pRL-TK共同轉(zhuǎn)染HepG2和HuH7細(xì)胞,在給予不同濃度干擾素α-2a (100IU/ml和1000IU/ml)刺激情況下,比較不同等位重組載體的相對(duì)熒光素酶表達(dá)活性； 9.合成rs2071430位點(diǎn)不同等位生物素標(biāo)記探針,提取應(yīng)用干擾素α-2a(1000IU/ml)刺激1小時(shí)HepG2細(xì)胞的核蛋白,應(yīng)用EMSA實(shí)驗(yàn)在體外觀察不同等位探針是否能與核蛋白結(jié)合,并通過(guò)冷探針競(jìng)爭(zhēng)實(shí)驗(yàn)觀察兩種等位探針與核蛋白結(jié)合的特異性,應(yīng)用Quantity One軟件定量分析rs2071430位點(diǎn)兩種等位特異性探針與核蛋白的結(jié)合能力之間的差異。 10.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理SNP位點(diǎn)的Hardy-Weinberg平衡由χ2檢驗(yàn)分析,以P0.05為符合Hardy-Weinberg平衡。HBV DNA、HBeAg和HBsAg定量以常用對(duì)數(shù)進(jìn)行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換,正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±sd)表示,非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)(25-75%百分位數(shù))表示,正態(tài)分布的組間比較應(yīng)用參數(shù)t檢驗(yàn),非正態(tài)分布的組間比較應(yīng)用非參數(shù)Mann-Whitney U檢驗(yàn),組間計(jì)數(shù)資料的比較應(yīng)用χ2檢驗(yàn)；采用二元非條件logistic回歸分析宿主基因型與替比夫定抗病毒治療后HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的關(guān)系,校正年齡、性別、乙肝病毒基因型等因素；采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析不同宿主基因型累積HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率的差異,校正年齡、性別、乙肝病毒基因型等因素。使用Haploview4.2軟件檢測(cè)SNP位點(diǎn)連鎖不平衡,PHASE2.1軟件構(gòu)建單體型,采用二元非條件logistic回歸分析單體型與替比夫定抗病毒治療后HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的關(guān)系,校正年齡、性別等因素。不同等位重組載體的相對(duì)熒光素酶表達(dá)活性比較采用參數(shù)t檢驗(yàn)。應(yīng)用GraphPad Prism5軟件對(duì)分析結(jié)果進(jìn)行作圖。統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS13.0軟件包(SPSS, Inc.,芝加哥,美國(guó))進(jìn)行,所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn),以P0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 研究結(jié)果： 1.根據(jù)治療104周的應(yīng)答情況,完全應(yīng)答組有50例,非完全應(yīng)答組有41例。在單因素分析中,rs2071430基因型和年齡是影響治療后HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的因素。與rs2071430GG基因型個(gè)體相比,攜帶T等位基因的個(gè)體在替比夫定治療104周后更易獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換(共顯性模式：OR=2.13,95%CI=1.20-6.65,χ2=5.821,P=0.016)。CR組的平均年齡低于NCR組,兩組之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(27.3±6.6vs31.3±9.3,t=-2.293,P=0.025)。 2.MxA基因啟動(dòng)子區(qū)2個(gè)SNP位點(diǎn)rs2071430和rs17000900之間存在連鎖不平衡(產(chǎn)=0.34),應(yīng)用PHASE軟件構(gòu)建出的4種單體型,其中AG單體型在兩組中的頻率均小于5%,而且在CR組中未能構(gòu)建出此單體型。將AG與AT單體型合并分析,3種單體型(CG/CT/AG+AT)的頻率分布差異在CR組和NCR組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.250,P=0.119)。在顯性模式下,經(jīng)非條件logistic回歸分析校正年齡和性別因素,個(gè)體AT單體型的頻數(shù)分布在CR組和NCR組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.071)。 3.將研究對(duì)象以年齡(30歲和≥30歲)和rs2071430位點(diǎn)基因型(TT/GT和GG)為分層條件分為四組,分別為population Ⅰ (rs2071430TT/GT基因型且年齡30歲)、population Ⅱ (rs2071430TT/GT基因型且年齡≥30歲)、populationⅢ(rs2071430GG基因型且年齡30歲)、populationⅣ (rs2071430GG基因型且年齡≥30歲),結(jié)果顯示population Ⅰ在治療結(jié)束時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率最高,達(dá)到75%(24/32),其次為population Ⅱ?yàn)?0%(7/14),populationⅢ和populationⅣ治療結(jié)束時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為43.4%(10/23)和40.9%(9/22)。population Ⅰ與populationⅢ、populationⅣ相比,HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.633, P=0.018;χ2=6.375, P=0.012)。 4.經(jīng)二元非條件logistic回歸校正年齡、性別、乙肝病毒基因型等因素后,rs2071430位點(diǎn)與替比夫定治療后HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的關(guān)聯(lián)仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.042),與rs2071430GG基因型個(gè)體相比,攜帶T等位基因型的個(gè)體在抗病毒治療104周更易于獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換(顯性模式：OR=2.48,95%CI=1.03-5.97),而年齡對(duì)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的影響經(jīng)回歸分析后無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.058)。 5.應(yīng)用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析顯示,在校正年齡,性別,病毒基因型等因素后,rs2071430位點(diǎn)攜帶T等位基因型的患者治療104周累積HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率更高,與GG基因型患者相比,在104周時(shí)兩者之間累積HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=1.94,95%CI=1.09-3.44,P=0.024)。 6.按照rs2071430位點(diǎn)不同基因型對(duì)研究對(duì)象分組,結(jié)果顯示乙肝病毒基因型在不同宿主基因型中分布差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.082,P=0.024),攜帶T等位基因患者乙肝病毒基因B型所占比例高。和非T等位基因且非病毒基因B型患者相比,攜帶T等位基因且病毒基因B型的患者其治療104周后HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率雖有升高,但兩者之間差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.345,P=0.557)。 7.將構(gòu)建的rs2071430等位特異性重組表達(dá)載體與內(nèi)對(duì)照質(zhì)粒pRL-TK共轉(zhuǎn)染HepG2細(xì)胞,檢測(cè)重組載體的相對(duì)熒光素酶活性。結(jié)果顯示在未予處理因素的情況下,不同等位基因重組載體報(bào)告基因表達(dá)水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.268,P=0.223)。在給予不同濃度干擾素α-2a (100IU/ml和1000IU/ml)刺激情況下,重組載體MxA-T-pGL3-Basic的報(bào)告基因表達(dá)水平均高于MxA-G-pGL3-Basic載體,兩者之間差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.227,P=0.005;t=2.825,P=0.012)。將等位特異性重組表達(dá)載體與內(nèi)對(duì)照質(zhì)粒pRL-TK共轉(zhuǎn)染HuH7細(xì)胞,應(yīng)用不同濃度干擾素α-2a (100IU/ml和1000IU/ml)刺激后可得到相似的結(jié)果(t=2.565,P=0.021；t=3.035,P=0.008)。 8. EMSA實(shí)驗(yàn)表明rs2071430位點(diǎn)不同等位生物素標(biāo)記探針與核蛋白(來(lái)源于干擾素a-2a刺激1小時(shí)的HepG2細(xì)胞)在體外反應(yīng)后均可形成DNA-核蛋白復(fù)合物。競(jìng)爭(zhēng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,T、G兩種生物素標(biāo)記的等位探針與核蛋白的結(jié)合均能被對(duì)應(yīng)兩種冷探針(400倍)競(jìng)爭(zhēng)性抑制,提示rs2071430位點(diǎn)的兩種等位特異性探針與核蛋白結(jié)合具有特異性,兩種等位探針?biāo)Y(jié)合的核蛋白種類相同。Quantity One定量分析顯示T,G兩種等位探針與核蛋白的結(jié)合量存在差異,T等位與核蛋白結(jié)合量較G等位的提高約90%,提示在給予干擾素處理的情況下,rs2071430位點(diǎn)兩種等位特異性探針對(duì)核蛋白的結(jié)合能力存在差異,T等位的結(jié)合能力強(qiáng)于G等位。 研究結(jié)論： 1.MxA基因啟動(dòng)子rs2071430與替比夫定治療104周HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換有關(guān)聯(lián),攜帶T等位基因患者較G等位患者易于獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換； 2.MxA基因啟動(dòng)子rs2071430T等位基因較G等位基因序列具備更強(qiáng)的核蛋白結(jié)合活性,表現(xiàn)出更強(qiáng)的啟動(dòng)子活性； 3.MxA基因遺傳變異可能會(huì)影響慢性乙型肝炎患者替比夫定治療誘導(dǎo)的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R512.62

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前2條

1 黃雁翔;陳新月;李卓;劉林華;陳杰;;MxA啟動(dòng)子-88的基因多態(tài)性與干擾素治療慢性乙型肝炎療效的關(guān)系[J];首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào);2006年02期

2 王錚;;血清乙型肝炎病毒DNA水平的生物學(xué)梯度與肝細(xì)胞肝癌的風(fēng)險(xiǎn)性相關(guān)[J];世界核心醫(yī)學(xué)期刊文摘(胃腸病學(xué)分冊(cè));2006年Z1期

，

本文編號(hào)：2454003