【摘要】：一.研究背景新型布尼亞病毒(Severe fever with thrombocytopenia syndrome virus,SFTSV)隸屬于布尼亞病毒科白蛉病毒屬,是一種新發(fā)蜱傳病毒,能感染人并引起發(fā)熱伴血小板減少綜合征(Severe fever with thrombocytopenia syndrome,SFTS)。該病是近年來首先發(fā)現(xiàn)于我國中部農(nóng)村地區(qū)的一種新發(fā)傳染病。自2010年首例發(fā)現(xiàn)至今,已席卷中國大陸19個(gè)省份。周邊國家日本和韓國也相繼有零星病例報(bào)道。另外,有報(bào)道稱美國從兩例患者體內(nèi)分離出的另一種隸屬于白蛉病毒的Heartland病毒,該病毒的基因與SFTSV的基因極為相似�；颊咴诒或缦x叮咬后,潛伏期一般為5-12天。大多數(shù)患者起病急,其主要臨床癥狀為高熱(多數(shù)為持續(xù)性高熱,嚴(yán)重的可達(dá)到40℃以上)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)和(或)血小板計(jì)數(shù)減少。絕大多數(shù)患者預(yù)后良好,老年患者、合并慢性疾病者、免疫力低下者及診斷治療不及時(shí)者,感染后病情危重。少數(shù)重癥患者可因多臟器損傷而死亡,病死率在6.3%~30%之間波動(dòng)。目前,該病尚無有效的治療手段。臨床醫(yī)生一般依靠患者的臨床特征以及血常規(guī)和血生化檢測結(jié)果,開展針對(duì)性治療。高病毒載量和重癥臨床結(jié)局相關(guān)研究,部分詮釋了病毒載量在患者預(yù)后中起到的重要作用。然而,關(guān)于SFTS患者在整個(gè)住院期間的病毒載量變化的研究卻很匱乏。另一方面,針對(duì)SFTSV感染患者在整個(gè)病程的免疫反應(yīng)是增強(qiáng)還是被抑制依舊不清楚,SFTS患者的細(xì)胞和體液免疫反應(yīng)與患者臨床預(yù)后之間的關(guān)系研究很少。二.研究目的掌握SFTS患者在整個(gè)住院期間的病毒變化規(guī)律,探討影響病毒載量的因素及其與臨床預(yù)后的關(guān)系。描述SFTS患者的免疫水平及其變化規(guī)律,分析患者免疫反應(yīng)與疾病預(yù)后的關(guān)系。三.研究方法對(duì)于符合SFTS疑似病例納入標(biāo)準(zhǔn)的患者,開展流行病學(xué)問卷調(diào)查,收集臨床資料信息。收集的血清標(biāo)本(即患者整個(gè)住院期間收集的血清)進(jìn)行核酸提取。使用熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)檢測SFTSV,根據(jù)繪制的標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)粒曲線,對(duì)血清陽性標(biāo)本病毒載量定量檢測。對(duì)于符合隨訪病例納入標(biāo)準(zhǔn)的SFTS病例,填寫隨訪調(diào)查表格。每次回訪時(shí),對(duì)參與者進(jìn)行常規(guī)的血液檢查(血生化和血常規(guī)檢測等)。采集的血清標(biāo)本,使用酶聯(lián)免疫法檢測方法進(jìn)行Ig M、Ig G抗體效價(jià)測定。另外,在征得參與者同意后,采集5ml EDTA抗凝血,在6小時(shí)內(nèi)進(jìn)行淋巴細(xì)胞分離,用于淋巴細(xì)胞和淋巴細(xì)胞亞群的檢測。四.研究結(jié)果基于SFTS病例納入標(biāo)準(zhǔn),本研究于2013年4至11月在哨點(diǎn)醫(yī)院共納入了208例患者�；颊甙l(fā)病第3天,病毒載量均值為3.79±2.38Log10copies/ml;發(fā)病第6天,病毒載量達(dá)到峰值,為4.29±2.59Log10copies/ml;發(fā)病第15天,病毒載量下降至2.13±2.16 Log10copies/m L�；颊呷朐旱�1天,檢測SFTSV的陽性率為44.4%(4/9);發(fā)病第3天,陽性檢出率最高,達(dá)到82.5%(33/40);發(fā)病第6天,減少至78.5%(117/149);發(fā)病第12天,陽性檢出率為57.5%(103/179);發(fā)病第18天,陽性檢出率降至55.6%(25/45)。病毒載量的峰值與白細(xì)胞(White blood cell,WBC)的最低值出現(xiàn)在患者發(fā)病的第6天;血小板(Platelet,PLT)的最低值、谷草轉(zhuǎn)氨酶(Aspartate aminotransferase,AST)、乳酸脫氫酶(Lactate dehydrogenase,LDH)和肌酸激酶(Creatine kinase,CK)的峰值滯后于病毒載量峰值3天,而谷丙轉(zhuǎn)氨酶(Alanine transaminase,ALT)峰值滯后于病毒載量峰值6天。收集的標(biāo)本PLT計(jì)數(shù)恢復(fù)正常水平時(shí),仍有34.3%(47/137)的標(biāo)本SFTSV檢測為陽性�；颊甙准�(xì)胞恢復(fù)正常時(shí),55.6%(80/144)的標(biāo)本可檢測到SFTSV。而重要的生化指標(biāo)AST、LDH和CK恢復(fù)正常范圍時(shí),SFTSV陽性檢出率分別為30.8%(20/65)、34.8%(16/46)和50.7%(76/150);SFTS患者WBC與PLT計(jì)數(shù)均恢復(fù)到正常范圍時(shí),仍有30.8%(20/65)患者的SFTSV檢測為陽性。對(duì)符合隨訪病例納入標(biāo)準(zhǔn)的SFTS病例,于2011年5月至2014年4月,共納入了298例患者。出院后,55名患者參與了長期隨訪,共收集標(biāo)本438份。在SFTS患者發(fā)病6個(gè)月的回訪時(shí)間里,觀察患者出現(xiàn)血小板減少、白細(xì)胞減少和乳酸脫氫酶升高各有3例(5.9%),4例(7.8%)和1例(2%)。SFTS患者發(fā)病第4天,血清中可以檢測到特異的Ig M抗體,患者發(fā)病的第4周,Ig M抗體滴度達(dá)到峰值,6個(gè)月后仍能低水平檢出。SFTS患者發(fā)病的第4周,Ig M抗體陽性檢出率最高(79.4%,27/34);隨訪第3個(gè)月,Ig M陽性檢測率為35%(14/40);隨訪第6個(gè)月,Ig M陽性檢出率僅為10.9%(6/51);隨訪進(jìn)行到第9個(gè)月時(shí),無Ig M陽性標(biāo)本檢出。SFTS患者Ig G陽性檢出率在隨訪的第6個(gè)月最高(89.1%,49/55),特異性抗體Ig G的滴度達(dá)到峰值;隨訪第9個(gè)月時(shí),Ig G陽性檢出率為87.3%(48/53);隨訪第18個(gè)月,陽性檢出率為87.2%(41/47);隨訪第30個(gè)月,Ig G陽性檢出率為84%(21/25)。對(duì)納入病例的外周淋巴細(xì)胞亞群檢測,發(fā)現(xiàn)患者在感染SFTSV的第1周出現(xiàn)T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞顯著減少。SFTS重癥病例的CD3 T細(xì)胞數(shù)量可減少至176.8 cells/mm3,其中,CD4可減少至66 cells/mm3,CD8可減少至63cells/mm3�；颊咴诟腥維FTSV的第6周,各項(xiàng)外周血淋巴細(xì)胞亞群的計(jì)數(shù)均恢復(fù)至正常水平。五.研究結(jié)論1.發(fā)熱伴血小板減少綜合征病例住院期間病毒載量的前瞻性研究(1)入院時(shí),55.6%患者SFTSV檢測為陰性,提示臨床醫(yī)生在對(duì)病人進(jìn)行臨床診療過程中,僅依據(jù)一次RT-PCR檢測結(jié)果是不妥的�；赗T-PCR檢測SFTSV的診斷手段,在患者發(fā)病后的第3天再次進(jìn)行SFTSV檢測,其臨床參考意義更可信,同時(shí)也可以避免誤診或漏診的發(fā)生。(2)SFTS患者發(fā)病第6天,患者體內(nèi)病毒拷貝量達(dá)到峰值,造成人與人之間傳播的危險(xiǎn)最高。(3)重癥患者病毒載量的初始值和峰值遠(yuǎn)高于輕癥患者,特別是入院時(shí)間間隔過長的高齡女性患者體內(nèi)病毒載量更高,病毒排泄速度相對(duì)較慢。另外,5例死亡病例的病毒載量的峰值大于107copies/ml,這一數(shù)值可以作為閾值,預(yù)測患者發(fā)生死亡的可能。同時(shí)提示臨床醫(yī)生需及時(shí)采取臨床措施,干預(yù)治療。(4)實(shí)驗(yàn)室檢測參數(shù)WBC、PLT、AST、ALT、LDH和CK的異常變化與患者體內(nèi)病毒拷貝量有一定的聯(lián)系,可以作為臨床醫(yī)生診斷和病情分析的輔助參考。2.發(fā)熱伴血小板減少綜合征病例免疫特征的前瞻性研究(1)SFTS病例感染后第1周,其T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞顯著減少,免疫系統(tǒng)受到嚴(yán)重?fù)p壞,患者體內(nèi)產(chǎn)生針對(duì)SFTSV的特異性的Ig G和Ig M抗體不足,進(jìn)一步加劇了患者病情的惡化。因此,在患者感染早期,針對(duì)性開展免疫功能相關(guān)治療可改善患者預(yù)后。(2)Ig M和Ig G抗體滴度在臨床診療方面有著重要的應(yīng)用。特異性的Ig M抗體可在發(fā)病第4天檢測到,第4周達(dá)到峰值,監(jiān)測第6個(gè)月已經(jīng)很難檢測到。因此,在發(fā)病早期,這一規(guī)律可以用來判斷病人是否已經(jīng)存在病毒感染。Ig G抗體在患者發(fā)病后第3周可以檢測到,第6個(gè)月達(dá)到峰值。大多數(shù)隨訪患者的Ig G抗體持續(xù)超過3年,提示患者如再次暴露于SFTSV,已有的免疫水平可提供保護(hù),防止其再次感染SFTSV。同時(shí),在未來開發(fā)出可用的SFTSV疫苗后,該研究結(jié)果可對(duì)疫苗的使用策略提供有效的參考。(3)初始病毒載量偏高或免疫系統(tǒng)受損的患者,例如有基礎(chǔ)疾病史的高齡患者,固有免疫嚴(yán)重抑制,其啟動(dòng)適應(yīng)性免疫時(shí)間延長,導(dǎo)致病毒的清除遲緩�；诖搜芯�,認(rèn)為SFTSV可通過操縱和攻擊啟動(dòng)抗病毒反應(yīng)的細(xì)胞,弱化宿主免疫應(yīng)答,抑制患者的細(xì)胞和體液免疫反應(yīng),從而導(dǎo)致臨床癥狀加重。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R510

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本文編號(hào)：2439385