【摘要】：人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）能夠引起人類致死性疾病艾滋�。ˋcquired Immunodeficiency Syndrome，AIDS）。HIV-1是目前主要流行的亞型，病毒在其復(fù)制周期中存在多個(gè)藥物作用靶點(diǎn)與潛在靶點(diǎn)。整合酶是病毒復(fù)制所必需的三個(gè)基本酶之一，能夠催化病毒將自己的遺傳物質(zhì)整合到宿主細(xì)胞中。據(jù)聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署統(tǒng)計(jì)，全球艾滋病患者數(shù)量達(dá)到3000多萬。而目前針對(duì)該病毒的藥物治療存在嚴(yán)重的抗藥性問題，因此迫切需要研發(fā)能夠有效對(duì)抗新靶點(diǎn)的安全藥物。 本課題通過BIAcore技術(shù)對(duì)幾類化合物篩選出針對(duì)整合酶與逆轉(zhuǎn)錄酶靶點(diǎn)的藥物，然后應(yīng)用假病毒單輪侵染實(shí)驗(yàn)對(duì)效果較好的KA104和其同類化合物KA103進(jìn)行藥效學(xué)研究，并進(jìn)一步探討其作用靶點(diǎn)與機(jī)理，結(jié)合計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)對(duì)藥物作用方式與藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)進(jìn)行模擬和計(jì)算。結(jié)果顯示，KA103與KA104具有良好的抗病毒活性，IC50分別為4.86μg/ml（17.48μM）和1.03μg/ml（17.82μM），TI指數(shù)分別為19.88和40.87。通過對(duì)藥物作用靶點(diǎn)和機(jī)理的研究發(fā)現(xiàn)，KA103與KA104不能作用于Vif靶點(diǎn)。KA104對(duì)整合酶具有較強(qiáng)的結(jié)合能力，在假病毒整合時(shí)段加藥能夠明顯抑制病毒數(shù)量。對(duì)KA103和KA104的協(xié)同能力進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)二者呈相加關(guān)系，具有聯(lián)合用藥潛力。通過計(jì)算機(jī)的對(duì)接方法對(duì)KA104作用于整合酶的方式進(jìn)行分析，其作用方式與陽性對(duì)照藥物相比具有很多共同點(diǎn)。此外還通過軟件對(duì)藥物的ADMET藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)進(jìn)行分析，，預(yù)測(cè)其臨床實(shí)驗(yàn)中的各項(xiàng)指標(biāo)，為進(jìn)一步的研究和開發(fā)提供數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。
[Abstract]:Human immunodeficiency virus (human immunodeficiency virus,HIV) can cause human fatal disease (Acquired Immunodeficiency Syndrome,AIDS). HIV-1 is a major subtype of HIV. There are many drug targets and potential targets in its replication cycle. Integrase is one of the three basic enzymes necessary for virus replication. It can catalyze the virus to integrate its genetic material into host cells. According to UNAIDS statistics, the number of AIDS patients worldwide reached more than 30 million. However, there is a serious problem of drug resistance in the current drug treatment of the virus, so there is an urgent need to develop safe drugs that can effectively combat new targets. Drugs targeting integrase and reverse transcriptase were screened by BIAcore technique, and the pharmacodynamics of KA104 and its similar compound KA103 were studied by pseudovirus single wheel infection experiment. Furthermore, the target and mechanism of the drug were discussed, and the pharmacokinetic properties of the drug were simulated and calculated by computer simulation. The results showed that KA103 and KA104 had good antiviral activity, IC50 was 4.86 渭 g/ml (17.48 渭 M) and 1.03 渭 g/ml (17.82 渭 M), TI index) was 19.88 and 40.87, respectively. It was found that KA103 and KA104 could not act on the target of Vif, and that KA104 had strong binding ability to integrase, and the amount of virus could be inhibited obviously by adding drugs in the period of pseudovirus integration. The synergistic ability of KA103 and KA104 was studied. The way of KA104 acting on integrase was analyzed by computer docking method. In addition, the pharmacokinetic properties of ADMET were analyzed by software, and the indexes in clinical trials were predicted, which provided the data basis for further research and development.
【學(xué)位授予單位】：北京工業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號(hào)】：R512.91

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本文編號(hào)：2365303