【摘要】：研究背景和目的肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是一種常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤,分別位列全球惡性腫瘤發(fā)病率第五位和死亡率第三位,隨著人口老齡化的加劇以及糖尿病發(fā)病率的增加,肝癌合并糖尿病患者的數(shù)量正呈不斷上升趨勢,糖尿病(diabetes mellitus,DM)作為肝癌發(fā)生和預(yù)后的獨立危險因素,有關(guān)合并糖尿病肝癌的研究正成為國內(nèi)外研究的熱點,但目前國內(nèi)外還沒有關(guān)于乙型肝炎病毒相關(guān)肝癌合并糖尿病患者的臨床特點總結(jié)和預(yù)后因素分析的研究,同時也缺乏二甲雙胍對乙型肝炎病毒相關(guān)肝癌合并糖尿病患者預(yù)后影響的傾向值匹配(propensity score matching,PSM)分析研究,二甲雙胍和肝激酶1(liver kinase1,LKB1)在抗腫瘤機制中相互關(guān)系的研究亦未見報道。本研究基于傾向值匹配法,對研究組和對照組進(jìn)行合理匹配,排除混雜因素,減少偏倚,目的是就二甲雙胍對合并糖尿病的乙型肝炎病毒相關(guān)肝癌患者預(yù)后影響做一客觀評價,并通過分析LKB1蛋白在合并糖尿病的乙型肝炎病毒相關(guān)肝癌患者肝癌組織中的表達(dá),對二甲雙胍的抗腫瘤機制進(jìn)行初步探討,以豐富合并糖尿病肝癌的理論基礎(chǔ),提高人們對合并糖尿病肝癌發(fā)病風(fēng)險的認(rèn)識,為合并糖尿病肝癌的篩選和治療提供更多的依據(jù),為對合并糖尿病肝癌的進(jìn)一步臨床和基礎(chǔ)研究打下基礎(chǔ)。本研究分為以下三部分:第一部分乙型肝炎病毒相關(guān)肝癌合并糖尿病患者的臨床特點目的分析和總結(jié)乙型肝炎病毒相關(guān)肝癌合并糖尿病患者臨床和病理特點。研究對象和方法1.研究對象按相同標(biāo)準(zhǔn)收集2000-1-1至2013-12-31在南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院和上海東方肝膽外科醫(yī)院住院期間行肝癌根治性切除、病案資料齊全且合并2型糖尿病的乙型肝炎病毒相關(guān)肝癌病例共計250例,根據(jù)使用的降血糖藥物是否含有二甲雙胍,將研究對象分為研究組(含二甲雙胍)和對照組(不含二甲雙胍)。研究對象納入標(biāo)準(zhǔn):⑴肝癌的首次治療為接受肝癌根治性切除術(shù);⑵肝功能child-pugh評分a級或b級;⑶年齡在30~80歲之間;⑷術(shù)后病理診斷為肝細(xì)胞癌;⑸乙肝表面抗原陽性,丙肝抗體陰性。排除標(biāo)準(zhǔn):⑴術(shù)前接受過經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)、經(jīng)皮肝臟局部消融治療、放射治療或其他全身性的抗腫瘤治療;⑵合并門靜脈主干及一級分支、總肝管及一級分支、肝靜脈主干及下腔靜脈癌栓;⑶有肝外轉(zhuǎn)移的肝癌;⑷同期罹患其他器官惡性腫瘤或其他嚴(yán)重疾病;⑸肝癌破裂。2.研究方法根據(jù)課題設(shè)計要求,制定統(tǒng)一的研究指標(biāo)記錄表,收錄患者的一般資料以及與研究相關(guān)的指標(biāo)。主要研究指標(biāo)有:⑴入院評估指標(biāo):性別、年齡、身高和體重;⑵術(shù)前治療情況:2型糖尿病病程、降糖藥物使用情況、抗病毒治療情況;⑶術(shù)前實驗室檢查指標(biāo):血紅蛋白、血小板、凝血酶原時間、乙肝表面抗原、乙肝病毒dna水平、丙肝抗體、白蛋白、甲胎蛋白、總膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、空腹血糖;⑷術(shù)后病理指標(biāo):肝癌病理類型、肝細(xì)胞癌edmondson分級、肝硬化、腫瘤最大直徑、腫瘤數(shù)量、腫瘤包膜是否完整、微血管侵犯;⑸術(shù)后并發(fā)癥和復(fù)發(fā)后治療情況。用spss21.0統(tǒng)計軟件分析和總結(jié)乙型肝炎病毒相關(guān)肝癌合并2型糖尿病患者臨床和病理特點。結(jié)果1.250例乙型肝炎病毒相關(guān)肝癌合并2型糖尿病患者的平均年齡為53.15±8.73歲,患者術(shù)前糖尿病病程中值為36月,糖尿病病程范圍是為0~300月,發(fā)現(xiàn)肝癌時才診斷出2型糖尿病的患者占比21.2%。2.在實驗室檢查指標(biāo)方面,凝血酶原時間、總膽紅素和白蛋白等與肝功能child-pugh分級相關(guān)的指標(biāo)以及血紅蛋白、血小板的平均值或中值均在正常值范圍內(nèi),但空腹血糖、甲胎蛋白、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶水平等指標(biāo)平均值或中值均高于正常值,47.2%的患者乙肝病毒dna水平高于正常值。3.全組患者肝硬化率為64.8%(162/250);肝細(xì)胞癌edmondson分級以Ⅲ級為主(65.6%),肝癌bclc分期以a期為主。4.按照降糖藥物的使用情況進(jìn)行分組研究發(fā)現(xiàn),二甲雙胍組患者年齡和糖尿病病程均高于其他非二甲雙胍組,但肝硬化率卻低于其他非二甲雙胍組,cox多因素分析發(fā)現(xiàn),二甲雙胍的使用有利于降低肝癌術(shù)后復(fù)發(fā),是無瘤生存率保護(hù)因素(hr:0.68,p=0.02),提示二甲雙胍有可能提高肝癌患者的總體生存率。5、多因素分析結(jié)果顯示:腫瘤數(shù)量、復(fù)發(fā)后治療、血紅蛋白是影響hcc患者術(shù)后總體生存的獨立預(yù)后因素。結(jié)論1、合并2型糖尿病的乙型肝炎病毒相關(guān)肝癌好發(fā)于糖尿病病程較長、合并慢性乙型肝炎相關(guān)肝硬化的中年男性;腫瘤數(shù)量、復(fù)發(fā)后治療、血紅蛋白是影響肝癌患者術(shù)后總體生存的獨立預(yù)后因素,二甲雙胍可能有助于改善肝癌患者的預(yù)后。2、在臨床工作中,建議對乙肝病毒dna水平高的肝硬化患者加強抗病毒治療;建議加強二甲雙胍在治療2型糖尿病中的使用率;對于有慢性乙型肝炎病史、糖尿病病程大于3年、超重或肥胖的中年男性肝硬化患者,應(yīng)引起醫(yī)務(wù)工作者的重視,加強對此類患者的隨訪、健康教育和治療。第二部分基于傾向值匹配法的二甲雙胍對乙型肝炎病毒相關(guān)肝癌合并糖尿病患者預(yù)后影響的再評價目的基于傾向值匹配法,探討二甲雙胍對乙型肝炎病毒相關(guān)肝癌合并2型糖尿病患者預(yù)后的影響。研究對象和方法1.研究對象按相同標(biāo)準(zhǔn)收集2000-1-1至2013-12-31在南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院和上海東方肝膽外科醫(yī)院住院期間行肝癌根治性切除、病案資料齊全且合并2型糖尿病的乙型肝炎病毒相關(guān)肝癌病例共計250例,根據(jù)使用的降血糖藥物是否含有二甲雙胍,將研究對象分為二甲雙胍組66例和非二甲雙胍組184例。2.研究方法為消除混雜因素,使組間各協(xié)變量同質(zhì)且均衡,比較更具客觀性,采用傾向值匹配法,將二甲雙胍組和非二甲雙胍組按1:2的比例進(jìn)行匹配(二甲雙胍組63例,非二甲雙胍組113例)。采用spss21.0統(tǒng)計軟件,kaplan-meier法分析匹配前后二甲雙胍對乙型肝炎病毒相關(guān)肝癌合并2型糖尿病患者無瘤生存(disease-freesurvival,dfs)和總體生存(overallsurvival,os)的影響。用cox比例風(fēng)險回歸模型分析匹配前后乙型肝炎病毒相關(guān)肝癌合并2型糖尿病患者無瘤生存和總體生存的影響因素。結(jié)果1.匹配前,二甲雙胍組年齡和術(shù)前糖尿病病程高于非二甲雙胍組,但肝硬化比率低于非二甲雙胍組,有3個協(xié)變量在組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(p0.05),組間協(xié)變量不均衡。通過psm的方法匹配成功后,二甲雙胍組為63例,非二甲雙胍組為113例,組間所有協(xié)變量均達(dá)到平衡(p0.05)。2.匹配前非二甲雙胍組和二甲雙胍組1、3、5年dfs分別為:71%vs89%;35%vs63%;25%vs29%,采用log-rank法進(jìn)行生存分析檢驗,非二甲雙胍組的dfs明顯低于二甲雙胍組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(p=0.031);匹配后,非二甲雙胍組和二甲雙胍組1、3、5年dfs分別為:63%vs89%;33%vs57%;23%vs26%,采用log-rank法進(jìn)行生存分析檢驗,非二甲雙胍組的dfs也明顯低于二甲雙胍組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(p=0.030)。3.匹配前非二甲雙胍組和二甲雙胍組1、3、5年os分別為:92%vs97%;63%vs86%;41%vs64%,采用log-rank法進(jìn)行生存分析檢驗,非二甲雙胍組的os低于二甲雙胍組,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(p=0.107);匹配后,非二甲雙胍組和二甲雙胍組1、3、5年os分別為:92%vs97%;59%vs87%;38%vs63%,采用log-rank法進(jìn)行生存分析檢驗,非二甲雙胍組的os明顯低于二甲雙胍組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(p=0.002)。4.多因素分析顯示:二甲雙胍、血紅蛋白、腫瘤數(shù)量、復(fù)發(fā)是乙型肝炎病毒相關(guān)肝癌合并2型糖尿病患者的獨立預(yù)后因素。結(jié)論二甲雙胍是接受了肝癌根治性手術(shù)的乙型肝炎病毒相關(guān)肝癌合并2型糖尿病患者的獨立預(yù)后因素,二甲雙胍的使用有助于提高接受了肝癌根治性手術(shù)的乙型肝炎病毒相關(guān)肝癌合并2型糖尿病患者的生存率。第三部分抑癌基因lkb1在肝癌組織中的表達(dá)及其與二甲雙胍的相關(guān)性研究目的分析抑癌基因lkb1在肝癌組織中的表達(dá)及其與二甲雙胍的相關(guān)性,探討二甲雙胍抗腫瘤作用機制。方法采用免疫組化S-P法檢測20例正常肝組織和60例糖尿病肝癌組織(包括30例二甲雙胍組肝癌組織;30例非二甲雙胍組肝癌組織)中LKB1蛋白的表達(dá)情況,分析LKB1蛋白在肝癌組織中的表達(dá)和意義,對二甲雙胍與LKB1蛋白表達(dá)的相關(guān)性進(jìn)行研究,初步探討二甲雙胍抗腫瘤作用的機制。應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件分析LKB1蛋白在肝癌組織中的表達(dá)與患者臨床病理特點的關(guān)系,分析二甲雙胍和LKB1蛋白表達(dá)之間的相互關(guān)系。結(jié)果1.LKB1蛋白在正常肝組織和肝癌組織中陽性表達(dá)率分別為100%和41.7%;肝癌組織中LKB1蛋白的陽性表達(dá)率明顯低于正常肝組織,兩者比較有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。在60例肝癌組織中,二甲雙胍組LKB1蛋白的陽性表達(dá)率明顯高于非二甲雙胍組(60%vs 23.3%),兩者比較有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。2.LKBl蛋白陽性表達(dá)率與肝癌患者的糖尿病病程長短和空腹血糖水平有關(guān)(P0.05)。3.LKB1蛋白陽性表達(dá)率與二甲雙胍的使用具有相關(guān)性(r=0.372,P=0.004)。4.LKB1蛋白陰性表達(dá)組與陽性表達(dá)組中位生存時間分別是48個月和73個月,前者的總體生存時間低于后者,經(jīng)Log-rank檢驗,差異有顯著性(P=0.012)。5.多因素分析發(fā)現(xiàn):LKB1蛋白陽性表達(dá)是影響肝癌患者的獨立預(yù)后因素。結(jié)論二甲雙胍具有潛在的抗腫瘤作用,在LKB1基因不完整表達(dá)的肝癌組織中,二甲雙胍可能協(xié)同LKB1基因,通過LKB1-AMPK-m TOR信號傳導(dǎo)通路,增強LKB1基因抑制腫瘤的作用。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南昌大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R512.62;R735.7;R587.1

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本文編號：2361759