發(fā)布時(shí)間：2018-11-16 20:07

【摘要】：重型肝炎是由多種原因引起的急性大量肝細(xì)胞壞死和嚴(yán)重肝功能障礙以致肝功能突然減退或消失,迅速出現(xiàn)凝血功能障礙、肝性腦病、腎功能損害和多臟器功能衰竭的一種臨床危急重癥。在我國(guó),乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染所致的慢性乙型重型肝炎(chronic severe hepatitis B, CSHB)約占全部慢性重型肝炎90.29%,臨床證候復(fù)雜,變證兼夾證多,治療難度大,預(yù)后不良,存活者病情仍可多次反復(fù),病死率高達(dá)60%-80%,近年來(lái)采用中西醫(yī)結(jié)合治療取得一定療效,使病死率有所下降。 既往研究提示HBV基因型、HBV核苷酸突變可能和乙型肝炎患者的病情加重有關(guān),但與CSHB之間的關(guān)系仍還不明確,少數(shù)研究提示可能和PreS區(qū)的基因突變?nèi)笔в幸欢ǖ年P(guān)系,但目前也未有定論。 有鑒于此,本文進(jìn)行了以下研究：①臨床研究,觀(guān)察中西醫(yī)結(jié)合治療CSHB患者的臨床療效；②實(shí)驗(yàn)研究,探討HBV基因型、PreS區(qū)基因突變與CSHB發(fā)生之間的關(guān)系。 第一部分臨床研究 目的： 觀(guān)察中西醫(yī)結(jié)合治療CSHB患者的臨床療效。 方法： 選取2010年3至2011年8月在廣州市第八人民醫(yī)院住院的CSHB患者36例,隨機(jī)分為治療組19例和對(duì)照組17例。治療組采用中西醫(yī)結(jié)合治療措施,對(duì)照組給予單純西醫(yī)治療。比較兩組患者治療4周后的主要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、并發(fā)癥發(fā)生率、中醫(yī)臨床癥狀積分和臨床療效。比較48周隨訪(fǎng)結(jié)束時(shí)兩組的死亡率,分析CSHB患者死亡的相關(guān)因素。 結(jié)果： (1)在肝功能指標(biāo)方面：治療組的總膽紅素(total bilirubin, TBIL)和凝血酶原活動(dòng)度(prothrombin time activity, PTA)在治療后均得到顯著改善,治療前后自身比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),而對(duì)照組中均無(wú)明顯區(qū)別(P0.05)；治療組在降低TBIL上顯著優(yōu)于對(duì)照組(P0.05)。兩組的谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase, ALT)在治療后顯著下降、白蛋白(albumin, ALB)明顯升高,治療前后組內(nèi)比較,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01或P0.05),組間比較差異不明顯(P0.05)。治療后兩組的總膽汁酸(total bile acid, TBA)和膽堿酯酶(cholinesterase, CHE)無(wú)明顯改善,治療前后組間、組內(nèi)比較,均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。 (2)在腎功能指標(biāo)方面：兩組患者的尿素氮(blood urea nitrogen, BUN)和肌酐(creatinine, Cr)水平在治療前后均處于正常范圍內(nèi),治療前后組間、組內(nèi)比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。 (3)在血氨(blood ammonia. BLA)水平方面：兩組治療前后無(wú)發(fā)生明顯變化,組間、組內(nèi)比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。 (4)在血小板(platelets, PLT)水平方面：治療組的下降幅度顯著小于對(duì)照組(P0.05)；治療前后組內(nèi)比較,治療組差異不明顯(P0.05),而對(duì)照組差異顯著,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01)。 (5)在HBV DNA水平方面：治療組在治療后HBV DNA轉(zhuǎn)陰率為10.5%(2/19),對(duì)照組為17.6%(3/17),兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。兩組的HBV DNA水平較治療前均出現(xiàn)顯著下降,組內(nèi)比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01)；組間比較,無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。 (6)在并發(fā)癥發(fā)生率方面：治療組在降低原發(fā)性腹膜炎發(fā)生率及預(yù)防真菌感染上,優(yōu)于對(duì)照組(P0.05和P=0.09)。 (7)在中醫(yī)癥狀積分方面：治療后兩組均得到改善,治療前后組內(nèi)比較,治療組差異顯著(P0.01),而對(duì)照組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。治療組在降低中醫(yī)臨床癥狀積分方面顯著優(yōu)于對(duì)照組(P0.05)。 (8)在臨床療效方面：經(jīng)治療后,治療組的總有效率和顯效率分別為73.7%(14/19)和47.4%(9/19),對(duì)照組分別為41.2%(7/17)和11.8%(2/17),治療組的綜合療效及顯效率均明顯優(yōu)于對(duì)照組(P0.05)。 (9)在病死率方面：在48周隨訪(fǎng)結(jié)束時(shí),治療組病死率為21.1%(4/19),低于對(duì)照組的41.2%(7/17),但兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。 (10)在死亡相關(guān)因素方面：死亡組的甲胎蛋白(alpha-fetoprotein, AFP)水平顯著偏低(P0.01),Cr水平及中醫(yī)臨床癥狀積分明顯偏高(P0.05)。死亡組在所有并發(fā)癥的發(fā)生率上均高于存活組,在真菌感染、原發(fā)性腹膜炎、肝性腦病的發(fā)生率上與存活組相比,具有顯著性差異(P0.01)。 結(jié)論： (1)對(duì)CSHB患者采用中西醫(yī)結(jié)合治療,可以促進(jìn)患者黃疸消退,減緩PLT下降速度,改善患者的臨床癥狀,降低中醫(yī)癥狀積分及并發(fā)癥的發(fā)生率,提高臨床療效,降低病死率。 (2) CSHB患者在基線(xiàn)時(shí)AFP水平越高則其預(yù)后相對(duì)越好；而治療期間并發(fā)癥發(fā)生率越高則預(yù)后相對(duì)越差。 第二部分實(shí)驗(yàn)研究 目的： 探討HBV基因型、PreS區(qū)基因突變與CSHB發(fā)生之間的關(guān)系,尋找與CSHB可能相關(guān)的特異性核苷酸突變位點(diǎn)。 方法： 選取2010年3月至2011年8月廣州市第八人民醫(yī)院住院的120例乙肝病毒感染者,其中慢性乙型肝炎患者(choronic hepatitis B, CHB)43例、肝硬化患者(liver cirrhosis, LC)21例、肝細(xì)胞癌患者(hepatocellular carcinoma, HCC)20例、CSHB患者36例(同第一部分研究病例)。共采集到血清樣本232份,其中CSHB患者在治療前后及隨訪(fǎng)期共采集到148份。采用巢式PCR法,檢測(cè)HBV基因型,擴(kuò)增HBV PreS基因并進(jìn)行DNA測(cè)序。通過(guò)對(duì)比分析所有血清樣本的HBV基因型分布、PreS區(qū)基因突變位點(diǎn)的發(fā)生率,探討HBV基因型、PreS區(qū)基因突變與CSHB發(fā)生的關(guān)系。 結(jié)果： (1)HBV基因型研究 1)CHB組、LC組、HCC組、CSHB組的HBV基因型分布的組間差異顯著,有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05), CHB組、CSHB組以B基因型為主,LC組、HCC組以C基因型為主,進(jìn)一步兩兩比較顯示：CSHB組與LC組、CSHB組與HCC組差異顯著,均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01)。 2)B基因型與C基因型間的臨床資料比較：CHB組中各指標(biāo)在兩基因型間的差異不明顯,均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)；LC組中,C基因型中的HBV DNA和PLT水平高于B基因型(P0.05和P=0.071); HCC組中,C基因型中的PLT水平更高、Cr水平更低,兩基因型間差異明顯,均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)；CSHB組中,C基因型中的HBeAg陽(yáng)性率更高,TBA、ALT、ALB、CHE水平偏低,差異較為顯著,但均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值依次為：0.071、0.064、0.054、0.055和0.093)。 3)基因B型與基因C型在CSHB患者的臨床分期、臨床療效、死亡率上比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。 4) CSHB組的HBV基因型縱向?qū)Ρ蕊@示：9例臨床治愈的患者中有2例發(fā)生基因型B→B/C→C型的改變。 (2) HBV PreS區(qū)基因突變研究 1)成功擴(kuò)增PreS區(qū)基因片段的62份血清樣本中,61份均發(fā)生了點(diǎn)突變,檢出率在前5位的突變位點(diǎn)分別是：A2873(93.5%)、T3041(91.9%)、G3150(93.5%)、 A46(93.5%)、A49(64.5%)。四組患者的PreS區(qū)突變位點(diǎn)總數(shù)為：HCC組CSHB組LC組CHB組,四組間的差異顯著有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01)。組間兩兩比較：LC組與CSHB組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05),其余均存在顯著性差異(P＜0.01)。 2)比較CSHB組與CHB組PreS區(qū)基因突變：A2875、C2901、C2910、C2922、A2951、G2962、A2964、C2980、 G2988、G3006、G3021、C3057、T3060、G3063、 A3066、G3069、C3097、G3102、T3108、G3156、T3169、A3171、G3186、C3191、 A20、T25、A27、C40、A76、G85、G87、C93、A96、A99、T105、G110、A127、 A132、T147共39個(gè)位點(diǎn)的突變率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.01或P0.05),OR值均大于1。 3)比較CSHB組與LC組PreS區(qū)基因突變：A2946、C3009位點(diǎn)突變率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05),OR值小于1。 4)比較CSHB組與HCC組PreS區(qū)基因突變：C3009、G3156位點(diǎn)突變率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05),OR值小于1。 5) PreS1區(qū)和PreS2區(qū)起始密碼子缺失和突變分析：CSHB組中：PreS1區(qū)2例(8.3%,2/24), PreS2區(qū)8例(33.3%,8/24)；CHB組中：PreSl區(qū)、PreS2區(qū)各1例(4.2%,1/24)；LC組中：PreS2區(qū)2例(20%,2/10)；HCC組中：PreS2區(qū)3例(75%,3/4)。四組患者均以PreS2區(qū)起始密碼子缺失突變?yōu)橹?CSHB組、HCC組的突變率都明顯高于CHB組(前者P0.05,后者P0.01),OR值均大于1。 6) CSHB死亡組與存活組在PreS區(qū)基因突變數(shù)及點(diǎn)突變率上比較,均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。 7) CSHB組的PreS區(qū)基因突變縱向?qū)Ρ蕊@示：3例CSHB患者在治療前后突變位點(diǎn)數(shù)發(fā)生明顯改變,CSHB-6:0周11個(gè)→4周70個(gè)；CSHB-9:0周10個(gè)→4周64個(gè)→24周9個(gè)；CSHB-15:0周69個(gè)→12周11個(gè)。 結(jié)論： (1) CSHB患者的HBV基因型以B基因型為主,B基因型與C基因型的疾病嚴(yán)重程度相似,不同基因型對(duì)患者的臨床療效及最終結(jié)局的影響無(wú)明顯區(qū)別。 (2)在治療過(guò)程中,9例臨床治愈的CSHB患者中,有2例出現(xiàn)HBV基因型由B→B/C→C的改變,基因型改變無(wú)加重患者病情。 (3) CSHB組的PreS區(qū)基因突變數(shù)及多個(gè)位點(diǎn)的突變率明顯高于CHB組,PreS區(qū)變異與CSHB發(fā)生密切相關(guān)。 (4) CSHB患者的PreS區(qū)基因突變率在治療期間可呈動(dòng)態(tài)變化,在疾病進(jìn)展期高,隨著病情的好轉(zhuǎn),突變率下降,突變位點(diǎn)逐漸恢復(fù)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：廣州中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類(lèi)號(hào)】：R512.62

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2336513