【摘要】：近年來,全球結(jié)核病控制面臨的一個日益突出的問題是耐藥結(jié)核病(drug resistant tuberculosis, DR-TB,尤其是耐多藥結(jié)核病的流行(multidrug resistant tuberculosis,MDR-TB)和廣泛耐多藥結(jié)核病(extensively drug resistant tuberculosis, XDRTB)的出現(xiàn)。根據(jù)WHO (world health organization, WHO)2013年最新統(tǒng)計數(shù)顯示,2012年全球約有1300萬例現(xiàn)患肺結(jié)核患者,860萬新發(fā)病例。3.6%的新發(fā)病例和20.2%的復(fù)治病例是MDRTB,2012年估計全球MDRTB病例45萬,其中9.6%的MDR TB是XDR TB,截止到2013年,全世界已有92個國家報告了至少1例XDRTB.我國是全球22個結(jié)核病高負擔(dān)國家之一,也是WHO認定的27個耐多藥／廣泛耐多藥結(jié)核病高負擔(dān)國家之一。根據(jù)2010年第五次全國結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查報告顯示,全國活動性、涂陽和菌陽肺結(jié)核患病率分別為459/10萬、66/10萬和119/10萬；據(jù)此估算,2010年全國15歲及以上人口中有活動性肺結(jié)核患者499萬(471萬～527萬),菌陽肺結(jié)核患者129萬(112萬-147萬)。另據(jù)2007-2008年全國結(jié)核病耐藥性基線調(diào)查數(shù)據(jù),我國涂陽肺結(jié)核病人中總耐藥率37.79%,耐多藥率為8.32%,總廣泛耐藥率為0.68%；據(jù)此估計,我國年新發(fā)MDR結(jié)核病例高達11萬例,居全球首位。山東省位于中國東部沿海,是全國第二大省,人口9600萬。1992年山東省開始引入WHO推薦的DOTS (directly observed therapy shortcourse, DOTS)策略,1997年山東省實現(xiàn)了以縣級為單位DOTS策略全覆蓋,2005年10年規(guī)劃中期評估結(jié)核病治愈率已超過90%。2008年10月山東省在聊城市開始耐多藥結(jié)核病項目管理試點工作,2009年1月開始臨沂、棗莊、德州、濱州4個地市參與全球基金耐多藥結(jié)核病項目,開始了MDRTB的規(guī)范化診斷、治療和管理。全省140個縣(市、區(qū))中,僅4個縣作為國家的4個監(jiān)測點參加了國家的耐藥性基線調(diào)查,其結(jié)果并不能準確代表山東省耐藥結(jié)核病的流行情況。本研旨在更全面地研究山東省耐藥結(jié)核病流行現(xiàn)狀,并分析耐藥結(jié)核病形成的危險因素,從而為制定山東省耐藥結(jié)核病的防治策略提供重要理論依據(jù)。本研究的第一部分內(nèi)容中,我們在山東省18個結(jié)核病監(jiān)測哨點縣開展了以人群為基礎(chǔ)的結(jié)核病人的耐藥流行現(xiàn)狀研究。在2007年3月1日-2009年3月31日期間18個結(jié)核病監(jiān)測哨點實驗室收到肺結(jié)核可疑患者送檢痰標本8641份,成功分離了1787株結(jié)核桿菌(分離于1787名肺結(jié)核患者)。研究發(fā)現(xiàn)對一線抗結(jié)核藥物的總耐藥率為18.5%(95%CI,16.1-20.3),初始耐藥率為17.6%(95%CI,15.9-19.6),復(fù)治耐藥率為28.8%(95%CI,21.7-37.1),總耐多藥率為3.6%(95%CI,2.9-4.6),其中20.0%(95%CI,11.9-31.4)的MDR菌株是XDR菌株。MDR菌株中,70.8%(95%CI,58.2-81.4)的菌株對氟喹諾酮類藥物耐藥。與山東省1997年的耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)比較,結(jié)核菌總耐藥率、復(fù)治耐藥率和耐多藥率都明顯下降,提示在過去的10多年間,結(jié)核病DOTS策略的實施是有效的。但初始耐藥率保持穩(wěn)定17.6%(95%CI,15.9-19.6),提示應(yīng)早期引入快速的藥敏試驗方法和加強病例管理以預(yù)防耐藥結(jié)核病的傳播。另外考慮到MDR病例中氟喹諾酮類藥物耐藥率比較高,提示MDR TB患者在治療過程中,不僅需要有效地治療方案,而且應(yīng)加強二線藥物的管理和使用。本研究的第二部分為三節(jié)。第一節(jié)中,我們針對山東省胸科醫(yī)院就診的結(jié)核病人開展了以醫(yī)院為基礎(chǔ)的結(jié)核病耐藥情況研究。山東省胸科醫(yī)院是山東省唯一的省級結(jié)核病防治的�？漆t(yī)院。通過回顧性分析2006年1月-2011年7月期間,結(jié)核病實驗室分離的3442株結(jié)核桿菌藥敏譜(分離于3442名結(jié)核病患者),我們發(fā)現(xiàn),對一線抗結(jié)核藥物的總耐藥率為23.7%(95%CI,22.3-25.2),耐多藥率為8.5%(95%CI,7.6-9.5)；對二線藥物的總耐藥率為19.6%(95%CI,18.3-21.0),廣泛耐多藥率1.2%(95%CI,0.9-1.6)。通過與1994年以來的耐藥數(shù)據(jù)進行比較,我們發(fā)現(xiàn)十幾年來醫(yī)院就診結(jié)核病人總耐藥率呈顯著的下降趨勢。同時,我們也觀察到2006-2011年期間每年結(jié)核病人的總耐藥率也呈現(xiàn)緩慢下降趨勢,提示近幾年來山東省正在實施的結(jié)核病控制策略是有效的。另外本研究觀察到2006至2011年,做結(jié)核菌藥敏的菌株數(shù)量占本年度分離獲得菌株數(shù)量的比例呈顯著下降趨勢；鑒于到醫(yī)院就診的患者中復(fù)治病人占的比例相對比較高(19%),結(jié)核病人的總耐藥率也比較高(23.7%),因此建議醫(yī)院對分離的菌株盡可能進行藥敏試驗(DST),根據(jù)DST結(jié)果指導(dǎo)臨床結(jié)核病的治療,從而提高患者的治愈率。第二節(jié)中,通過病例對照研究,我們發(fā)現(xiàn)任一藥物耐藥及MDR都與復(fù)治(任一藥物耐藥OR值8.72,MDROR值16.7)和年輕人(年齡55歲)有關(guān)。因此建議臨床醫(yī)生在診治醫(yī)院就診的患者過程中,應(yīng)高度關(guān)注兩類群體,應(yīng)及時篩查耐藥患者或MDRTB患者。第三節(jié)中,我們用208株MDR菌株評估了應(yīng)用gyrA、rrs、tlyA基因突變預(yù)測左氧氟沙星(LEV)和阿米卡星(AMK)以及卷曲霉素(CAP)的準確性。研究發(fā)現(xiàn)gryA突變能預(yù)測77.8%的LEV耐藥菌株,特異性100%。rrs突變能分別預(yù)測71.4%的AMK表型耐藥和53.6% CAP表型耐藥,特異性分別為100.0%和93.9%,tlyA能預(yù)測14.3%CAP耐藥,特異性為100%。rrs和tlyA基因突變相結(jié)合能預(yù)測64.3%的CAP耐藥,特異性為93.9%。最后,gyrA, rrs(?)tlyA相結(jié)合能預(yù)測68.9%的pre-XDR TB 和 63.4% XDRTB。然而,rrs預(yù)測CAP耐藥性的陽性預(yù)測值57.7%、gyrA預(yù)測LEV耐藥的陰性預(yù)測值74.5%,并不是很理想。本研究數(shù)據(jù)支持應(yīng)用gyrA和rrs突變預(yù)測FQs和AMK的耐藥性。建議在醫(yī)院里檢測二線藥物的耐藥性應(yīng)該將分子生物學(xué)方法和傳統(tǒng)的DST方法相結(jié)合來進行檢測。除耐藥結(jié)核病外,臨床肺外結(jié)核病(extrapulmonary tuberculosis, EPTB)的診斷和治療也是影響結(jié)核病治愈率的重要因素。本研究第三部分內(nèi)容中,我們調(diào)查了在山東省胸科醫(yī)院就診的結(jié)核病人中肺結(jié)核(PTB)和肺外結(jié)核(EPTB)的流行情況及危險因素。2007年2月-2008年12月期間在山東省胸科醫(yī)院住院的810例結(jié)核菌培養(yǎng)陽性的結(jié)核病患者,通過查閱病歷進行回顧性分析,研究結(jié)果顯示603例(74.4%)是PTB,207例(25.6%)是EPTB；危險因素分析表明農(nóng)民更容易患EPTB。肺外結(jié)核中排在首位的是結(jié)核性胸膜炎111例(50.9%),其次是粟粒性結(jié)核24例(11.0%),淋巴結(jié)核19例(8.7%)。通過對41例肺結(jié)核合并肺外結(jié)核病患者分離于肺部標本和肺部以外器官的菌株進行基因分型,發(fā)現(xiàn)92.7%(38/41)的菌株基因型完全相同,我們的研究數(shù)據(jù)表明肺外結(jié)核病主要是由單一菌株感染肺部后經(jīng)淋巴或血行途徑播散至肺外某個臟器或多個臟器而形成的。
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【學(xué)位授予單位】：復(fù)旦大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R52

【參考文獻】

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本文編號：2310011