發(fā)布時間：2018-10-10 20:06

【摘要】：背景與目的 慢性乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus, HBV)感染呈全球分布,全世界范圍內(nèi)大約有4億患者有血清學(xué)證據(jù)證實(shí)慢性HBV感染。慢性HBV感染潛在的臨床終末結(jié)局包括肝硬化、肝功能失代償及原發(fā)性肝細(xì)胞癌(Hepatocellular Carcinoma, HCC)等,因而臨床上如何管理慢性乙型肝炎(Chronic HepatitisB,CHHB)患者是一個嚴(yán)峻的現(xiàn)實(shí)問題。目前CHB的臨床管理中被廣泛接受的治療目標(biāo)是持續(xù)地抑制HBV復(fù)制,并且在HBeAg陽性的患者中取得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換,從而在治療的長遠(yuǎn)及最終目標(biāo)中防止出現(xiàn)肝功能失代償,減緩或阻止病情進(jìn)展成肝硬化及HCC,延長CHB患者的生存期。其中,長期口服核苷類藥物(Nucleo (t)ide Analogs, NUCs)是一個管理CHB患者的有效治療措施。 目前有證據(jù)顯示基線高病毒載量(High Viral Load, HVL) CHB患者比起低病毒載量CHB患者較不易獲得病毒學(xué)應(yīng)答,且HVL與HBV變異發(fā)生呈正相關(guān)。一項納入1,006CHB患者,平均隨訪期為7.7年的研究提示：8.5%的CHB患者最終發(fā)展為HCC,而HVL被證實(shí)是預(yù)測HCC結(jié)局的危險因素。為期2年的GLOBE研究證實(shí),在HBeAg陽性CHB患者人群中,基線血清HBV DNA載量9log10拷貝/mL與ALT水平≥2倍正常上限(ULN)是預(yù)測CHB患者替比夫定(Telbivudine, LDT)治療104周獲得良好病毒學(xué)應(yīng)答與血清學(xué)應(yīng)答的有利因素,包括通過敏感的PCR檢測仍無法測得CHB患者血清HBV DNA載量及發(fā)生HBeAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換。然而直到現(xiàn)在,基線高病毒載量慢性HBV感染患者的抗病毒治療仍然被視為一個臨床上的挑戰(zhàn),目前該類患者合適的抗病毒治療措施仍缺乏有效的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。 2010版的中國慢性乙型肝炎防治指南建議：基線高病毒載量的CHB患者可選擇采用無交叉耐藥位點(diǎn)的NUCs類藥物初始聯(lián)合治療或選用強(qiáng)效高耐藥屏障的藥物治療。拉米夫定(Lamivudine, LAM)是首個被用于治療CHB的口服NUCs,在其多年的臨床使用中,被證實(shí)能安全且有效地抑制HBV復(fù)制。然而,LAM難以在長期抗HBV治療中取得臨床獲益,這是因為在LAM的抗病毒選擇性壓力下,HBV適應(yīng)性變異獲得自然選擇。LAM的耐藥率為每年14%到32%。LAM耐藥發(fā)生后,應(yīng)及時使用無交叉耐藥的其他互NUCs進(jìn)行救援治療,如阿德福韋酯(Adefovir,ADV)。恩替卡韋(Entecavir, ETV),一個強(qiáng)效高耐藥屏障的藥物,被大部分臨床診療指南推薦為一線NUCs藥物,包括歐洲肝病協(xié)會(European Association for the Study of the Live, EASL) CHB管理指南、美國肝病研究協(xié)會(American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD) CHB管理指南及亞太肝病協(xié)會(Asian Pacific Association for the Study of the Liver, APASL)CHB臨床指南。然而,目前仍無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)LAM與ADV初始聯(lián)合與ETV單藥在治療基線高病毒載量的CHB患者孰優(yōu)孰劣。因此,本課題通過一個前瞻性、多中心合作、隊列研究,旨在證實(shí)兩種治療策略在治療初治高病毒載量HBeAg陽性的CHB患者中是否有任何潛在的抗病毒療效差異。 研究對象與方法 一、研究對象 截至本稿完成,該項前瞻性、多中心合作、隊列研究進(jìn)行時間為2011年7月至2013年9月。98位年齡介于16-61歲的CHB患者納入本研究,CHB的診斷標(biāo)準(zhǔn)為HBsAg持續(xù)陽性6個月以上。入選患者需滿足HBeAg陽性且HBeAb陰性,基線血清HBVDNA為高病毒載量(定義為HBVDNA≥107拷貝/m1)�；颊呷虢M治療前6個月內(nèi),有間隔14天以上的兩次檢測發(fā)現(xiàn)血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高(1×ULN),其中,基期入組前要求CHB患者有以下情況將被本研究排除,包括但不限于之前有過NUCs或干擾素(IFN)抗病毒治療史；患者處于妊娠期或患者酗酒；有明確臨床醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)患者有代謝性肝病、自身免疫性肝病、肝硬化、原發(fā)性肝細(xì)胞癌；血清病毒標(biāo)志物提示患者合并感染有HCV. HDV或HIV。 本項研究已經(jīng)在世界衛(wèi)生組織國際臨床試驗注冊平臺注冊(注冊號：ChiCTR-ONRC-12002315)。經(jīng)南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院倫理委員會審批,本臨床研究已經(jīng)通過并批準(zhǔn)進(jìn)行(ID：ZHF2011206)。本研究每位入選患者都給予充分知情同意并簽署知情同意書。二、實(shí)驗室檢查 血清ALT水平通過全自動生化檢測儀檢測。HBV血清標(biāo)志物：HBsAg/HBsAb、 HBeAg/HBeAb和HBcAb通過放射免疫測定法檢測(雅培試劑檢測)。血清HBVDNA載量通過一個實(shí)時定量的PCR檢測——Cobas Ampliprep/Cobas TaqMan,2.0版(CAP/CTM,羅氏分子系統(tǒng)公司,地址：美國加利福尼亞州普萊森頓)。根據(jù)該檢測說明書,CAP/CTM的線性范圍為20IU/mL至1.7×108IU/mL(1IU/mL=5.82拷貝/mL)。 三、患者隨訪 入選患者在四家教學(xué)醫(yī)院之一進(jìn)行治療及跟蹤隨訪,四家教學(xué)醫(yī)院分別為南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院,中南大學(xué)附屬湘雅二院,浙江大學(xué)附屬邵逸夫醫(yī)院及第三軍醫(yī)大學(xué)附屬西南醫(yī)院。其隨訪人數(shù)分別為45人,19人,14人及20人。 血清ALT水平、血清Cr水平、HBV血清標(biāo)志物及血清HBV DNA病毒載量從基線起每12周檢測一次。血清ALT水平、血清Cr水平通過標(biāo)準(zhǔn)操作程序在分中心(中南大學(xué)附屬湘雅二醫(yī)院、浙江大學(xué)附屬邵逸夫醫(yī)院、第三軍醫(yī)大學(xué)附屬西南醫(yī)院)進(jìn)行檢測,HBV血清標(biāo)志物及血清HBV DNA病毒載量在中心實(shí)驗室(南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院)進(jìn)行檢測,所有檢測程序都嚴(yán)格按照生產(chǎn)商說明書及要求進(jìn)行。 四、療效及安全性指標(biāo) 本研究主要的療效指標(biāo)為達(dá)到完全病毒學(xué)應(yīng)答的CHB患者比例,完全病毒學(xué)應(yīng)答定義為HBV DNA300拷貝/mL (52IU/mL,1.72log10IU/mL)。次要療效指標(biāo)包括血清HBV DNA病毒載量的平均下降幅度；獲得生化學(xué)應(yīng)答的CHB患者人群比例；獲得HBeAg血清學(xué)應(yīng)答的CHB患者人群比例,獲得HBsAg血清學(xué)應(yīng)答的患者人群比例；發(fā)生原發(fā)性無應(yīng)答、病毒學(xué)突破或出現(xiàn)基因耐藥的CHB患者人群比例。 安全性指標(biāo)包括入組患者從接受LAM+ADV聯(lián)合治療或ETV單藥治療開始出現(xiàn)的藥物副作用或?qū)嶒炇覚z查異常,包括LAM+ADV聯(lián)合治療組的血清肌酐水平檢測。 原發(fā)性無應(yīng)答定義為抗病毒治療至少24周后,與基線血清HBV DNA載量相比,患者血清HBV DNA載量下降幅度2log10IU/mL。病毒學(xué)突破定義為抗病毒治療中的CHB患者中,抗病毒治療已經(jīng)獲得初始病毒學(xué)應(yīng)答,但血清HBV DNA載量經(jīng)確認(rèn)證實(shí)比最近的一次血清HBV DNA載量≥1log10IU/mL�；蚰退帣z測定義為CHB患者血清中檢測到已經(jīng)被確認(rèn)能引起口服NUCs敏感性下降的HBV變異株。 五、數(shù)據(jù)統(tǒng)計 本文中連續(xù)性變量表達(dá)為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(SD)形式,分類變量表達(dá)為百分?jǐn)?shù)形式。血清HBV DNA載量表達(dá)為對數(shù)化單位(log10IU/mL)。x2檢驗和t檢驗分別用于檢測兩組數(shù)據(jù)是否有統(tǒng)計學(xué)差異。ROC曲線用來檢驗預(yù)測因子預(yù)測預(yù)后的相應(yīng)預(yù)測價值。統(tǒng)計學(xué)差異定義為P0.05(雙側(cè)檢驗)。數(shù)據(jù)分析與質(zhì)量控制程序為SPSS for windows,版本為13.0。 結(jié)果 一、入組人群 一共有120位患者符合入組標(biāo)準(zhǔn)而分別被四個教學(xué)醫(yī)院入組治療并跟蹤隨訪,其中98位患者完成了48周臨床隨訪。120位患者中最常見的脫落原因有患者的要求(LAM+ADV組9人,ETV組8人),白行停藥(LAM+ADV組2人,ETV組1人),計劃妊娠或意外妊娠(LAM+ADV組1人,ETV組1人)。由于本研究藥物并非免費(fèi)提供而患者可能考慮到經(jīng)濟(jì)層面的負(fù)擔(dān),選擇初始聯(lián)合LAM+ADV治療或ETV單藥治療是由臨床醫(yī)生建議,但由患者本人決定。46(46.9%)位患者接受了LAM+ADV初始聯(lián)合治療,而剩余52(53.1%)位患者接受了ETV單藥治療。兩組患者的性別及年齡等人口學(xué)數(shù)據(jù)未見統(tǒng)計學(xué)差異。在基線血清ALT水平(217.9±124.9vs216.1±163.9U/L,P=0.95)和血清HBV DNA載量上(7.88±0.65vs7.91±0.75log10IU/mL,P=0.84)也未見統(tǒng)計學(xué)差異,兩組患者具有可比性。 二、病毒學(xué)應(yīng)答 兩組患者抗病毒治療48周的病毒學(xué)應(yīng)答率與24周結(jié)果大體上一致。治療24周時,LAM+ADV組有26.1%(12/46)的CHB患者獲得完全病毒學(xué)應(yīng)答,而ETV組有26.9%(25/52)的患者獲得完全病毒學(xué)應(yīng)答(P=0.93)。這個趨勢持續(xù)到了48周,39.1%(18/46)的LAM+ADV組患者獲得完全病毒學(xué)應(yīng)答而ETV組這比例為48.1%(25/52),兩組患者在病毒學(xué)應(yīng)答率上未出現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.37)。對比兩組患者平均血清HBV DNA載量下降幅度,LAM+ADV組患者24周血清HBV DNA載量較基線下降幅度為5.36±1.48log10IU/mL,48周血清HBV DNA載量較基線下降幅度為5.69±1.31log10IU/mL,相對比ETV組患者5.27±1.16log10IU/mL(P=0.72)與5.87±1.06log10IU/mL(P=0.45),兩組患者在平均血清HBV DNA載量下降幅度上無統(tǒng)計學(xué)差異。 三、生化學(xué)及血清學(xué)應(yīng)答 兩組患者抗病毒治療24周和48周的生化學(xué)應(yīng)答未出現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)差異。治療24周時,76.1%(35/46)的LAM+ADV組患者與71.2%(37/52)的ETV組患者出現(xiàn)生化學(xué)應(yīng)答(P=0.58)。而在48周時,91.3%(42/46)的LAM+ADV組患者與86.5%(45/52)的ETV組患者出現(xiàn)生化學(xué)應(yīng)答(P=0.46). 兩組患者的血清學(xué)應(yīng)答率隨著治療時間的延長而逐步提高。在24周時,兩組患者HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為LAM+ADV聯(lián)合治療組6.5%(3/46)與ETV單藥治療組7.7%(4/52),兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.82),48周時兩組HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為LAM+ADV聯(lián)合治療組13.0%(6/46)與ETV單藥治療組11.5%(6/52),兩組差異仍未出現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.82)。 四、原發(fā)性無應(yīng)答、病毒學(xué)突破及基因耐藥 兩組患者出現(xiàn)原發(fā)性無應(yīng)答的比例是類似的：在LAM+ADV組有3人出現(xiàn)原發(fā)性無應(yīng)答而在ETV組有1人(6.5%vs1.9%,P=0.25)。然而,我們繼續(xù)治療該人群患者并密切跟蹤隨訪,發(fā)現(xiàn)以上4位患者都在48周獲得了病毒學(xué)應(yīng)答,其血清HBV DNA載量均下降2log10IU/mL。 98位完成48周抗病毒治療的患者中,有8位患者在48周時經(jīng)確認(rèn)證實(shí)發(fā)生了病毒學(xué)突破(LAM+ADV組5位,ETV組3位)。將8位患者進(jìn)行HBV基因耐藥檢測發(fā)現(xiàn)：1例LAM+ADV組患者出現(xiàn)rtM204V+rtL180M耐藥；1例LAM+ADV組患者出現(xiàn)rtA181T/V耐藥；ETV組患者未檢測出耐藥株。綜上,LAM+ADV組患者基因耐藥率為4.3%(2/46),ETV組為0%,尚未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.13)。經(jīng)電話隨訪,剩余6位患者承認(rèn)其服用藥物不規(guī)律,藥物依從性不佳,時有忘記服藥情況發(fā)生。 五、抗病毒治療預(yù)測因素 HBeAg血清學(xué)應(yīng)答：48周里L(fēng)AM+ADV組與ETV組共有15人出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)應(yīng)答,其基線ALT平均水平為253.89±117.18U/L,相比無HBeAg血清學(xué)應(yīng)答患者(n=83)基線ALT平均水平為210.26±150.12U/L,二者無統(tǒng)計學(xué)差異(P-0.29)。 早期病毒學(xué)應(yīng)答：兩組患者24周出現(xiàn)病毒學(xué)應(yīng)答患者有26人,其基線ALT平均水平為245.79±138.61U/L,相比24周未出現(xiàn)病毒學(xué)應(yīng)答的患者(n=72)基線平均ALT水平206.52±148.32U/L,二者差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.24) 病毒學(xué)應(yīng)答：兩組患者48周出現(xiàn)病毒學(xué)應(yīng)答患者有43人,其基線ALT平均水平為259.61±163.14U/L,相比48周未出現(xiàn)病毒學(xué)應(yīng)答的患者(n=55)基線ALT平均水平183.58±122.80U/L,二者差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.01)。 以基線ALT水平對預(yù)測CHB患者48周出現(xiàn)病毒學(xué)應(yīng)答進(jìn)行受試者工作曲線(AUROC curve)分析發(fā)現(xiàn)：曲線下面積為0.63(95%CI：0.52-0.75,P=0.025),基線ALT水平預(yù)測48周出現(xiàn)病毒學(xué)應(yīng)答有預(yù)測價值。當(dāng)基線ALT≥238U/L(5.95ULN)時,敏感度為51.16%,特異度為78.19%,陽性預(yù)測值(PPV)為64.71%,陰性預(yù)測值(NPV)為67.19%,陽性似然比(+LR)為2.34,陰性似然比(-LR)為0.62。 以基線ALT是否≥5ULN將患者分成兩組,高ALT組(n=43)48周病毒學(xué)應(yīng)答率為55.81%(24/43),相比低ALT組34.55%(19/55),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.035)。 六、藥物安全性 兩組患者都能耐受48周的藥物治療,LAM+ADV與ETV的安全性都被證實(shí)良好。在48周期間沒有發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的副作用發(fā)生。沒有病人在治療期間出現(xiàn)肝炎爆發(fā)或肝衰竭。經(jīng)臨床研究者確認(rèn),入組患者未出現(xiàn)無腎臟相關(guān)性的藥物副作用。根據(jù)LAM+ADV組血肌酐的變化,沒有病例出現(xiàn)血清肌酐1.2mg/dL。結(jié)論 1.本研究48周的數(shù)據(jù)提示LAM+ADV初始聯(lián)合治療與ETV單藥治療在初治HBeAg陽性基線高病毒載量的CHB患者人群中病毒學(xué)應(yīng)答率沒有統(tǒng)計學(xué)差異,LAM+ADV組初始聯(lián)合與ETV單藥治療都能有效的治療以上CHB人群。 2.基于本研究數(shù)據(jù),我們并未發(fā)現(xiàn)LAM+ADV組與ETV組在初治HBeAg陽性基線高病毒載量CHB患者人群中血清學(xué)應(yīng)答率有統(tǒng)計學(xué)差異,聯(lián)合治療并不能帶來更高的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。 3.基線ALT的水平高低可以一定程度預(yù)測基線高HBV DNA病毒載量初治CHB患者抗病毒治療48周的病毒學(xué)應(yīng)答結(jié)果,當(dāng)ALT≥5.95ULN時,其AUROC為0.63(P=0.025),預(yù)測敏感度為51.16%,特異度為78.19%,陽性預(yù)測值(PPV)為64.71%,陰性預(yù)測值(NPV)為67.19%,陽性似然比(+LR)為2.34,陰性似然比(-LR)為0.62。但其對48周內(nèi)是否出現(xiàn)血清學(xué)應(yīng)答與24周是否出現(xiàn)早期病毒學(xué)應(yīng)答無預(yù)測價值。 4.出現(xiàn)原發(fā)性無應(yīng)答與病毒學(xué)突破是抗病毒治療的一個重要事件。在4位出現(xiàn)原發(fā)性無應(yīng)答的患者中,經(jīng)過繼續(xù)治療與密切跟蹤隨訪,所有患者的血清HBV DNA載量在接下來的治療中得到了控制并下降,其平均下降幅度為3.36±1.05log10IU/mL(范圍：2.36到4.78log10IU/mL).基因耐藥檢測發(fā)現(xiàn)LAM+ADV組有2例患者出現(xiàn)基因耐藥,分別為rtM204V+rtL180M和rtA181T/V耐藥,意味著在基線高HBV DNA載量的患者中,病毒學(xué)突破需密切注意及跟蹤隨訪,必要時需要進(jìn)行基因耐藥檢測并進(jìn)行救援治療,特別是在那些伴隨著ALT升高的生化學(xué)突破或是使用LAM+ADV聯(lián)合治療的患者病例。
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【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R512.62

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：2263081