發(fā)布時間：2018-09-10 13:09

【摘要】：慢性HBV（hepatitis B virus，乙型肝炎病毒）感染多種臨床表型的形成機制一直為研究者廣為關(guān)注。一般認為，宿主遺傳因素決定的個體免疫差異在慢性HBV感染的臨床轉(zhuǎn)歸中起決定作用。慢性HBV感染時機體免疫系統(tǒng)的兩大核心改變是樹突狀細胞激活初始型T細胞能力降低和Th分化失衡。在眾多的細胞因子中，尚不清楚何種免疫因素在慢性HBV感染臨床表型多樣性中起主導(dǎo)作用。全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)HLA-DQ、HLA-DP基因多態(tài)性與持續(xù)HBV感染存在關(guān)聯(lián)，但尚無機制上的進一步解釋。對HBeAg陰性慢性乙型肝炎的免疫發(fā)病機制和宿主遺傳發(fā)病機制尚無深入研究。慢性HBV感染個體化治療也迫切需要對其進行免疫狀態(tài)的評估和宿主遺傳特征篩選。 本研究通過包括30個細胞因子/趨化因子的蛋白質(zhì)芯片來評估慢性HBV感染者不同臨床表型的免疫因子表達模式；通過蛋白質(zhì)相互作用分析評估免疫因子的效應(yīng)差異；在此基礎(chǔ)上篩選出與慢性HBV感染臨床轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)的免疫分子；通過病例-對照的遺傳關(guān)聯(lián)研究觀察這些因子的基因多態(tài)性與慢性HBV感染臨床表型之間的關(guān)聯(lián)。研究將豐富慢性HBV感染臨床表型多樣性形成的機制，并為預(yù)測慢性HBV感染的臨床轉(zhuǎn)歸及早期干預(yù)治療提供策略。 主要研究結(jié)果如下： 1.對持續(xù)ALT（alanine aminotransferase，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）正常的慢性HBV感染者而言，JAK-STAT信號通路的細胞因子表達普遍上調(diào)是其重要的免疫特征；較高的表達水平提示較佳的預(yù)后；γ鏈細胞因子、IL-12p70、IL-23p19和IL-29升高引起的免疫效應(yīng)改變可能對促進自發(fā)性HBeAg血清轉(zhuǎn)換和HBV清除發(fā)揮重要作用。 2.對慢性乙型肝炎患者而言，炎性趨化因子CXCL9、CXCL10、CXCL11和CCL20適合作為活動性肝炎的免疫評估指標；ALT5×ULN（upper limit of normal，正常上限值）的HBeAg陽性慢性乙型肝炎與非活動性HBV攜帶有較多相似的免疫基礎(chǔ)可能是這部分人群可以獲得較高血清免疫學(xué)應(yīng)答的基礎(chǔ)；與HBeAg陽性慢性乙型肝炎相比，IL-29、IL-17、IFN-γ、IL-6、CCL5等上調(diào)表達缺陷和IL-21的表達上調(diào)所引起免疫效應(yīng)改變可能與HBeAg陰性慢性乙型肝炎形成機制有關(guān)；IL-29和IFN-γ等因子表達上調(diào)可作為評價HBeAg陰性慢性乙型肝炎血清免疫學(xué)應(yīng)答的標志。 3.通過HBV清除者與持續(xù)HBV感染者的對照遺傳關(guān)聯(lián)研究，發(fā)現(xiàn)天然免疫、炎癥應(yīng)答和炎性趨化因子等免疫環(huán)節(jié)的基因多態(tài)性與持續(xù)HBV感染的易感性密切關(guān)聯(lián)；HLA-DQ、HLA-DP基因多態(tài)性與持續(xù)HBV感染密切關(guān)聯(lián)最顯著；HLA-DQ rs7453920、IL10rs1800872和MX1rs467960呈顯著協(xié)同遺傳，GTC基因型為持續(xù)HBV感染的高�；蛐停籘LR9rs352140與持續(xù)HBV感染單獨關(guān)聯(lián)。 4.通過HBeAg陽性慢性乙型肝炎與HBeAg陰性慢性乙型肝炎的對照遺傳關(guān)聯(lián)研究，發(fā)現(xiàn)IL1B、IRAK1、IL4基因多態(tài)性與HBeAg陰性慢性乙型肝炎存在關(guān)聯(lián)；男性IL12A基因多態(tài)性、女性IL6R基因多態(tài)性可能與不同性別HBeAg陰性慢性乙型肝炎的易感性存在關(guān)聯(lián)。 5.通過活動性HBV感染與非活動性HBV攜帶的對照遺傳關(guān)聯(lián)研究，發(fā)現(xiàn)IFNG、IL12B、IL15、IL17A、IL1B、IL28B、IL6ST、IL9、TNFRSF18基因多態(tài)性與非活動性HBV攜帶存在關(guān)聯(lián)；IFNG rs2069705獨立與非活動性HBV攜帶關(guān)聯(lián)；IL15rs10833、IL28B rs8099917、IL6ST rs2112979和TNFRSF18rs3819001協(xié)同一致遺傳，女性CTGC型和TTAC基因型更傾向于發(fā)生非活動性HBV攜帶；女性SLC10A1rs12882299與非活動性HBV攜帶存在關(guān)聯(lián)。 總之，本研究通過蛋白質(zhì)芯片技術(shù)較為全面的對慢性HBV感染不同臨床表型的免疫因子表達模式進行了評估，獲得了一些有利于HBV清除的免疫特征，明確了細胞因子與炎癥活動程度的關(guān)聯(lián)；并通過病例-對照遺傳關(guān)聯(lián)研究篩選出了與持續(xù)HBV感染、HBeAg陰性慢性乙型肝炎、非活動性HBV攜帶等存在關(guān)聯(lián)的基因多態(tài)性位點；研究豐富了慢性HBV感染臨床表型多樣性形成的機制，所篩選出來的免疫特征和基因多態(tài)性位點可用于慢性HBV感染的預(yù)后評估。
[Abstract]:It is generally believed that the individual immune differences determined by host genetic factors play a decisive role in the clinical outcome of chronic HBV infection. The two core changes in the body's immune system during chronic HBV infection are dendritic fineness. Among many cytokines, it is not clear which immune factors play a leading role in the clinical phenotypic diversity of chronic HBV infection. Genome-wide association studies have found that HLA-DQ, HLA-DP gene polymorphisms are associated with persistent HBV infection, but there is no further explanation for the mechanism. The immunopathogenesis and host genetic pathogenesis of HBeAg-negative chronic hepatitis B have not been thoroughly studied. Individualized treatment of chronic HBV infection also requires the evaluation of its immune status and screening of its host genetic characteristics.
In this study, 30 cytokine/chemokine protein microarrays were used to evaluate the expression patterns of immune factors in different clinical phenotypes of chronic HBV infections, and the effects of immune factors were evaluated by protein interaction analysis. The study will enrich the mechanism of clinical phenotypic diversity formation in chronic HBV infection and provide strategies for predicting the clinical outcome of chronic HBV infection and early intervention therapy.
The main findings are as follows:
1. For chronic HBV infections with persistent normal ALT (alanine aminotransferase), a general up-regulation of cytokine expression in JAK-STAT signaling pathway is an important immune feature; a high level of JAK-STAT signaling indicates a better prognosis; immune effects induced by elevated levels of gamma-chain cytokines, IL-12p70, IL-23p19 and IL-29 Alterations may play an important role in promoting spontaneous HBeAg seroconversion and HBV clearance.
2. For patients with chronic hepatitis B, inflammatory chemokines CXCL9, CXCL10, CXCL11 and CCL20 are suitable for evaluating the immune response to active hepatitis B, and ALT5 *ULN (upper limit of normal) HBAg-positive chronic hepatitis B may have more similar immune basis to inactive HBV carriers. Compared with HBeAg-positive chronic hepatitis B, the up-regulation of IL-29, IL-17, IFN-gamma, IL-6, CCL5 and the up-regulation of IL-21 may be related to the formation mechanism of HBeAg-negative chronic hepatitis B, and the up-regulation of IL-29 and IFN-gamma may be used to evaluate HBeAg-negative chronic hepatitis B. Markers of serum immune response in chronic hepatitis B.
3. The genetic polymorphisms of natural immunity, inflammatory response and inflammatory chemokines were closely related to the susceptibility to persistent HBV infection. HLA-DQ, HLA-DP gene polymorphisms were most significantly associated with persistent HBV infection. MX1rs467960 was significantly co-inherited, GTC genotype was a high-risk genotype for persistent HBV infection, and TLR9rs352140 was independently associated with persistent HBV infection.
4. The genetic association between HBeAg-positive chronic hepatitis B and HBeAg-negative chronic hepatitis B was studied. It was found that IL-1B, IRAK1, IL-4 gene polymorphisms were associated with HBeAg-negative chronic hepatitis B; IL-12A gene polymorphisms in males and IL-6R gene polymorphisms in females might be associated with susceptibility to HBeAg-negative chronic hepatitis B in different gender. Relation.
5. Through the comparative genetic association study between active HBV infection and inactive HBV carriers, we found that IFNG, IL12B, IL15, IL17A, IL1B, IL28B, IL6ST, IL9, TNFRSF18 gene polymorphisms were associated with inactive HBV carriers; IFNG rs2069705 was independently associated with inactive HBV carriers; IL15rs10833, IL28B rs8099917, IL6ST rs2112979 and TNFRSF18rs3 819001 was co-inherited, and female CTGC and TTAC genotypes were more likely to have inactive HBV carriers, while female SLC10A1rs12882299 was associated with inactive HBV carriers.
In summary, this study assessed the expression patterns of immune factors in different clinical phenotypes of chronic HBV infection by protein chip technology, obtained some immune features that are conducive to HBV clearance, clarified the correlation between cytokines and inflammatory activity, and screened and maintained by case-control genetic association study. The study enriched the mechanism of phenotypic diversity formation in chronic HBV infection, and the immune characteristics and gene polymorphisms screened can be used to evaluate the prognosis of chronic HBV infection.
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號】：R512.62

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本文編號：2234536