發(fā)布時(shí)間：2018-08-22 07:59

【摘要】：2009年席卷全球的新型甲型H1N1流感(甲流)給全球帶來(lái)巨大社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。由于病毒未發(fā)生關(guān)鍵性變異、人群的隱性感染及大規(guī)模疫苗接種等使得甲流在人群中的流行逐漸減弱。2013年來(lái),其在我國(guó)人群中的陽(yáng)性分離率又開始上升,我們應(yīng)當(dāng)警惕甲流因變異或重組產(chǎn)生致病性更強(qiáng)的毒株。迄今為止,人類仍無(wú)法有效預(yù)測(cè)與控制甲流的持續(xù)性變異,因此對(duì)甲流開展分子流行病學(xué)監(jiān)測(cè)及抗原變異研究可為防控甲流、降低疾病負(fù)擔(dān)和調(diào)整疫苗策略提供參考依據(jù)。 甲流可引起全球范圍的大流行或季節(jié)性流行,每次流行后對(duì)人群會(huì)造成不同程度的死亡負(fù)擔(dān),準(zhǔn)確評(píng)估流感流行所帶來(lái)的死亡負(fù)擔(dān),對(duì)全面了解甲流的健康危害程度、制定合理的預(yù)防控制措施具有重要的意義。然而,甲流增加的死亡不僅僅由“流感和肺炎”引起,還與其引起的呼吸循環(huán)系統(tǒng)疾病或誘發(fā)的其他基礎(chǔ)疾病的惡化有關(guān),導(dǎo)致很難直觀獲得甲流所帶來(lái)的實(shí)際死亡負(fù)擔(dān)。國(guó)際上常用數(shù)學(xué)模型估計(jì)流感流行造成的超額死亡率,以此間接評(píng)估流感相關(guān)死亡的真實(shí)情況。目前,我國(guó)有關(guān)超額死亡率的研究甚少,華南地區(qū)更是缺如。 世界衛(wèi)生組織(WHO)指出每年在流感流行高峰前期接種疫苗是預(yù)防流感最有效的方法,自2010-2011年起,WHO將甲流毒株(A/California/7/2009(H1N1) pdm09類似株)作為組份之一加入三價(jià)滅活流感疫苗(TIV),以期保護(hù)人群預(yù)防甲流的危害。然而,TIV能否在人群中發(fā)揮保護(hù)作用還與人群中的疫苗覆蓋率密切相關(guān)。一種疫苗覆蓋率至少達(dá)到60%才可形成有效的免疫屏障,為此,評(píng)估人群中TIV的覆蓋水平也成為甲流預(yù)防免疫策略的重要環(huán)節(jié)之一。當(dāng)前評(píng)估疫苗覆蓋水平的方法通常是采用問卷調(diào)查或電話訪問,這些方法容易出現(xiàn)信息偏倚,尤其當(dāng)研究對(duì)象為兒童時(shí),信息通常由家長(zhǎng)提供,此時(shí)更難避免報(bào)告偏倚及回憶偏倚。兒童由于免疫系統(tǒng)尚未完全發(fā)育,罹患甲流的風(fēng)險(xiǎn)較高,我國(guó)每年超過(guò)40%的學(xué)齡前兒童及30%的學(xué)齡兒童罹患流感。為此,評(píng)估該人群TIV覆蓋水平顯得尤為重要。 疫苗的保護(hù)作用可通過(guò)評(píng)估免疫原性、效力及效果三個(gè)方面來(lái)體現(xiàn)。國(guó)內(nèi)對(duì)于疫苗的研究往往限于研制與開發(fā)過(guò)程,其是在嚴(yán)格試驗(yàn)條件下,以抗體水平作為研究終點(diǎn)的“理想”且快速的評(píng)價(jià)方法。然而,在疫苗實(shí)際接種過(guò)程中,還受到很多因素的影響,如疫苗存儲(chǔ)運(yùn)輸條件、接種方法、疫苗覆蓋程度、接種對(duì)象特征及疫苗與流行毒株是否匹配等眾多因素的影響。因此,疫苗上市前保護(hù)作用評(píng)估無(wú)法真實(shí)反映疫苗在實(shí)際應(yīng)用中的保護(hù)效果,只有以人群疾病為研究終點(diǎn)的流行病學(xué)保護(hù)效果評(píng)價(jià)才可得出疫苗的真實(shí)保護(hù)效果,即疫苗在實(shí)際使用過(guò)程中減少接種人群發(fā)病的實(shí)際保護(hù)能力。 廣州市作為中國(guó)的“南大門”,擁有超過(guò)794萬(wàn)的常住人口和467萬(wàn)的流動(dòng)人口,是我國(guó)人口最多的省(廣東省)中人口最多的城市,是全國(guó)交通及貿(mào)易重要樞紐；廣州市屬亞熱帶季風(fēng)氣候,全年平均氣溫21-23℃,平均相對(duì)濕度75%,這些社會(huì)與環(huán)境因素導(dǎo)致流感病毒甚為活躍。為此,本研究選取廣州市作為研究現(xiàn)場(chǎng),開展甲流分子流行特征、超額死亡及免疫預(yù)防策略等系列研究。具體研究結(jié)果如下： 第一章新型甲型H1N1流感流行特征及血凝素基因變異特征研究 通過(guò)分析廣州市2009-2013年新型甲型H1N1流感(甲流)的分子流行病學(xué)特征及血凝素(HA)基因分子進(jìn)化與蛋白變異特征,為甲流流行的預(yù)測(cè)及防控工作提供科學(xué)依據(jù)。方法 收集廣州市2009-2013年甲流流行病學(xué)及病原學(xué)監(jiān)測(cè)資料,采用描述流行病學(xué)方法描述甲流的流行病學(xué)特征。選取2009-2013年廣州市分離的18株甲流毒株,提取病毒核酸RNA,通過(guò)Realtime RT-PCR擴(kuò)增血凝素(HA)片斷并進(jìn)行測(cè)序,用MEGA6等相關(guān)生物信息軟件構(gòu)建系統(tǒng)發(fā)育樹,并進(jìn)行序列比對(duì)、同源性分析和氨基酸變異分析。 結(jié)果 1.自2009年5月廣州市出現(xiàn)首位甲流病例后發(fā)病數(shù)逐月增加,11月達(dá)最高峰,隨后發(fā)病數(shù)逐漸減少,2011年5月開始無(wú)甲流病例報(bào)告,直至2013年1月,甲流重新出現(xiàn)并成為優(yōu)勢(shì)毒株；市區(qū)甲流感染構(gòu)成比高于城鄉(xiāng)結(jié)合部和郊區(qū),男性感染構(gòu)成比高于女性,兒童和青少年感染構(gòu)成比高于老年人。 2.廣州市2009年以甲流和H3N2病毒為主要流行毒株,后者引發(fā)大流行；2010年以B型和H3N2為主；2011年甲流引發(fā)新的流行高峰,隨后以B型為主；2012年以B型和H3N2為主,甲流未被檢出；2013年全年以甲流為優(yōu)勢(shì)流行毒株。五個(gè)監(jiān)測(cè)季節(jié)的流感流行期分別為4-12月、1-5月、1-6月、2-8月和2-6月,大部分監(jiān)測(cè)季節(jié)都出現(xiàn)兩個(gè)或以上的流行高峰。 3.2009-2013年廣州地區(qū)流行的甲流病毒在HA基因進(jìn)化上和全球各地同時(shí)期毒株均位于同一分支,2009年和2010年甲流毒株與A/California/07/2009疫苗株高度同源；2011年分支毒株在進(jìn)入2013年后近乎消失,但仍有一株保留下來(lái)；氨基酸變異分析顯示,從2009-2013年共24個(gè)氨基酸位點(diǎn)發(fā)生變異,但發(fā)生明顯變化趨勢(shì)的位點(diǎn)只有160、214、391；有4個(gè)變異位點(diǎn)發(fā)生在抗原決定簇,潛在糖基化位點(diǎn)比較穩(wěn)定,3年間沒有發(fā)生變化。 結(jié)論 廣州市2009-2013年期間甲流發(fā)病率在市區(qū)、兒童和青年人群中較高,甲流與H3N2、B型流感呈現(xiàn)相互交替的流行特征；2009-2013年廣州市甲流病毒與全球同步流行；2009年和2010年與A/California/07/2009疫苗株具有很近的親緣關(guān)系；甲流病毒高度同源,但某些氨基酸位點(diǎn)已發(fā)生突變。 第二章新型甲型H1N1流感超額死亡的負(fù)二項(xiàng)回歸模型研究 通過(guò)評(píng)估新型甲型H1N1流感(甲流)及其他亞型流感的超額死亡率,為評(píng)估流感流行的嚴(yán)重程度和制定流感防控策略提供依據(jù)。 方法 使用負(fù)二項(xiàng)回歸模型評(píng)估廣州市2010-2012年的每周死亡數(shù)據(jù)和病毒學(xué)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù),估計(jì)廣州市2010-2012年每年由甲流及其他亞型流感流行導(dǎo)致的5種死因(流感和肺炎AC、呼吸和循環(huán)系統(tǒng)疾病CRD、全死因PI、缺血性心臟病IHD和慢性阻塞性肺疾病COPD)所引起的超額死亡率。 結(jié)果 1.2010-2012年3個(gè)流感流行季節(jié)全人群5種死因(AC、CRD、PI、COPD和IHD)的年均超額死亡率分別為14.72/10萬(wàn)、11.40/10萬(wàn)、2.26/10萬(wàn)、2.81/10萬(wàn)和2.21/10萬(wàn)。≥165歲人群5種死因年均超額死亡率均是全人群的12-15倍,且同樣是AC最高、CRD次之。 2.2010-2012年,甲流引發(fā)的全人群5種死因的年均超額死亡率由高到低為AC、CRD、IHD、COPD和PI(分別為3.99/10萬(wàn)、3.06/10萬(wàn)、0.72/10萬(wàn)、0.50/10萬(wàn)、和0.40/10萬(wàn))。甲流引發(fā)的年均超額死亡率均集中于≥65歲人群。相比其他兩個(gè)型別流感,甲流引發(fā)的各死因中除IHD外,其他死因的超額死亡率均最低。 結(jié)論 本研究通過(guò)擬合負(fù)二項(xiàng)回歸模型評(píng)估廣州市甲流及其他亞型流感5種死因的超額死亡率,闡明廣州市甲流流行的危害程度。研究表明2010-2012年甲流均導(dǎo)致人群中出現(xiàn)超額死亡率；≥65歲人群的超額死亡率顯著高于全人群；除IHD外甲流導(dǎo)致的超額死亡率均低于H3N2和B型流感；B型流感最高。本研究表明,應(yīng)重視亞熱帶地區(qū)人群流感疫苗的接種工作,特別是≥65歲人群,以減少流感對(duì)人群的健康危害。 第三章兒童流感疫苗(含甲流組分)覆蓋水平及影響因素研究 基于兒童免疫規(guī)劃信息管理系統(tǒng),調(diào)查分析廣州市6-107月齡兒童接種流感疫苗(即三價(jià)滅活流感疫苗,簡(jiǎn)稱TIV,其中含有新型甲型H1N1流感疫苗組分)的覆蓋水平及影響因素,為甲流的免疫干預(yù)策略提供依據(jù)。 方法 采用分層隨機(jī)抽樣方法,以年齡段作為分層標(biāo)準(zhǔn),從廣州市兒童免疫規(guī)劃信息管理系統(tǒng)隨機(jī)抽6-107月齡兒童,并從該系統(tǒng)收集基本信息及疫苗接種信息。 結(jié)果 1.共調(diào)查13399名6-107月齡兒童,TIV接種率(接種一劑及以上的概率)為37.7%,全程接種率為2.3%。 2.年齡、性別、地區(qū)、戶籍是TIV接種率的影響因素,36-59月齡和≥60月齡的女孩更有可能接種1劑或2劑以上TIV,市區(qū)及本地兒童接種1劑或2劑以上TIV的概率較郊區(qū)及流動(dòng)兒童大。 3.TIV首劑接種月齡中位數(shù)為14.0月,各個(gè)年份兩劑疫苗接種時(shí)間間隔不符率從1.2%到14.3%。 結(jié)論 廣州市兒童TIV接種水平尚未達(dá)到免疫屏障的要求,尤其是全程接種率極低；接種程序上存在首劑接種時(shí)間偏晚、接種時(shí)間間隔不符等質(zhì)量問題。應(yīng)采取有效措施提高TIV的接種率特別是全程接種率,并規(guī)范流感疫苗接種程序,從而更好地保護(hù)兒童免于感染甲流。 第四章疫苗對(duì)兒童新型甲型H1N1流感流行病學(xué)保護(hù)效果的病例對(duì)照研究 通過(guò)評(píng)價(jià)流感疫苗(即三價(jià)滅活流感疫苗,簡(jiǎn)稱TIV,其中含有甲型H1N1流感疫苗組分)在流感流行期對(duì)6-107月齡兒童新型甲型H1N1流感(甲流)的上市后保護(hù)效果及其影響因素,為調(diào)整流感疫苗免疫策略提供參考依據(jù)。 方法 連續(xù)收集廣州市2013年流感流行期報(bào)告的6-107月齡,經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)甲流陽(yáng)性的患者作為病例組,采用1：1匹配對(duì)照設(shè)計(jì),以同期未出現(xiàn)流感樣癥狀的社區(qū)健康兒童為健康對(duì)照組；采用成組對(duì)照設(shè)計(jì),以實(shí)驗(yàn)室未檢測(cè)出甲流病毒的兒童作為陰性對(duì)照組,對(duì)健康對(duì)照設(shè)計(jì)進(jìn)行敏感度測(cè)試。從廣州市免疫規(guī)劃信息管理系統(tǒng)收集TIV接種信息,評(píng)估TIV的保護(hù)效果(1-調(diào)整OR)。 結(jié)果 1.研究共納入2126名病例,健康對(duì)照在年齡、性別及地區(qū)均與病例一致；陰性對(duì)照組納入200名兒童,除年齡外,性別、戶籍和地區(qū)分布與病例組相比均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差別。病例組TIV接種率為8.5%,低于健康對(duì)照組(17.2%)和陰性對(duì)照組(19.5%)。 2.對(duì)于健康對(duì)照設(shè)計(jì),2013年流感流行期TIV對(duì)甲流的保護(hù)效果為58.3%(95%CI,47.9-66.6),與陰性對(duì)照設(shè)計(jì)的保護(hù)效果(53.7%(95%CI,30.5-69.2))接近,兩者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 3.TIV對(duì)36-59月齡兒童(78.7%(95%CI,51.8-90.6))的保護(hù)效果高于6-35月齡(65.0%(95%CI,52.1-74.3))及60-107月齡(53.4%(95%CI,22.8-71.8));6-35月齡兒童中,完全免疫(74.5%(95%CI,61.6-83.0))的保護(hù)效果高于部分免疫(49.9%(95%CI,24.5-66.8))；對(duì)男性(63.4%(95%CI,50.6-72.9))的保護(hù)效果低于女性(73.3%(95%CI,50.7-85.6))；在甲流流行前期(56.6%(95%CI,31.9-72.3))的保護(hù)效果高于流行后期(45.3%(95%CI,15.7-64.5))。 4.既往疫苗接種可影響當(dāng)前流行季節(jié)TIV的保護(hù)效果,其中研究年度保護(hù)效果最高的是研究年度與上一年度(75.5%,(95%CI,57.8-85.8))以及研究年度與上上年度(84.9%(95%CI,53.8-95.1))的聯(lián)合免疫；僅上一年度(2012-13年度)免疫的保護(hù)效果(46.3%(95%CI,26.6-60.8))低于研究年度。 5.兒童接種TIV后1-2月內(nèi)保護(hù)效果最高(76.8%(95%CI,66.0-84.1)),接種3-4月后保護(hù)效果衰減為50.3%(95%CI,31.0-64.2)。 結(jié)論 采用健康兒童作為對(duì)照的病例對(duì)照研究來(lái)評(píng)估疫苗保護(hù)效果具有可行性,可基本替代以實(shí)驗(yàn)確診陰性的兒童為對(duì)照的研究結(jié)果。TIV對(duì)6-107月齡兒童患甲流具有中等程度的保護(hù)效果,TIV對(duì)36-59月齡兒童的保護(hù)效果高于6-35月齡；完全免疫的保護(hù)效果高于部分免疫；對(duì)男性的保護(hù)效果低于女性；在甲流流行前期的保護(hù)效果高于流行后期。既往疫苗接種可影響但無(wú)法替代當(dāng)前流行季節(jié)接種TIV的保護(hù)效果,建議6-107月齡兒童每年在流感流行期前期全程接種TIV。
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【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R511.7

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2196490