本文選題：單核細(xì)胞 + 阿薩希毛孢子菌�。� 參考：《第三軍醫(yī)大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：研究背景和目的:阿薩希毛孢子菌(Trichosporon asahii,T.asahii)是一種酵母樣真菌,可導(dǎo)致侵襲性、播散性感染。T.asahii導(dǎo)致的播散性毛孢子菌病,致死率高達(dá)80%。T.asahii感染人體的結(jié)局,主要與宿主的免疫防御狀態(tài)和菌株對(duì)抗真菌藥物敏感性這兩方面因素有關(guān)。本研究應(yīng)用人全基因組寡核苷酸芯片檢測了人THP-1單核細(xì)胞與T.asahii體外相互作用3小時(shí)后的基因表達(dá)譜變化,有助于理解宿主單核細(xì)胞對(duì)T.asahii感染的免疫防御機(jī)制。研究表明,單核細(xì)胞的吞噬功能明顯弱于巨噬細(xì)胞,而單核細(xì)胞只占外周血白細(xì)胞總數(shù)的3%-8%,這可能是其難以抵擋T.asahii入侵,導(dǎo)致血源性、播散性感染的原因之一。粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor,GM-CSF)作為一種重要的集落刺激因子,可促進(jìn)造血干細(xì)胞向中性粒細(xì)胞和單核/巨噬細(xì)胞分化、增殖。我們進(jìn)一步研究了GM-CSF對(duì)單核細(xì)胞吞噬、殺傷T.asahii功能的影響,探討應(yīng)用GM-CSF輔助治療T.asahii感染的可能性。研究表明,T.asahii感染所致的播散性毛孢子菌病,其高死亡率與菌株耐藥及T.asahii形成生物膜的能力密切相關(guān)。由于研發(fā)新型抗真菌藥物周期長,投資巨大,在已有藥物中發(fā)掘抗真菌藥物增效劑成為近年來抗真菌感染領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。為了解決臨床常見的T.asahii耐藥問題,我們查閱了國內(nèi)外關(guān)于抗真菌藥物增效劑的相關(guān)文獻(xiàn),選擇舍曲林及鹽酸小檗堿作為藥物增效劑,進(jìn)行了體外藥敏試驗(yàn),觀察它們聯(lián)合應(yīng)用氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑及兩性霉素B對(duì)T.asahii游離細(xì)胞及生物膜是否有協(xié)同抑制作用,試圖篩選出既有協(xié)同抗菌作用,又可抑制生物膜形成的輔助治療藥物。方法:第一部分:人THP-1單核細(xì)胞對(duì)T.asahii感染的基因表達(dá)譜反應(yīng)1.1×107人THP-1單核細(xì)胞與5×107CFU的T.asahii細(xì)胞在37℃RPMI 1640液體培養(yǎng)基中混合培養(yǎng)3小時(shí)。Trizol一步法提取THP-1細(xì)胞中的總RNA。應(yīng)用人全基因組寡核苷酸芯片檢測人THP-1單核細(xì)胞與T.asahii體外作用3小時(shí)的基因表達(dá)譜變化,應(yīng)用SAM軟件以2倍標(biāo)準(zhǔn)篩選差異表達(dá)基因,進(jìn)一步應(yīng)用DAVID6.7生物信息學(xué)分析系統(tǒng)對(duì)差異表達(dá)基因進(jìn)行基因功能聚類分析。2.Real time PCR檢測部分差異表達(dá)基因m RNA的表達(dá),以驗(yàn)證基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)。3.ELISA法檢測TNF-α、IL-1β及CCL3在蛋白水平的表達(dá)變化,以驗(yàn)證基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)。第二部分:粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)對(duì)人THP-1單核細(xì)胞抗T.asahii感染活性的增強(qiáng)作用1.GM-CSF對(duì)人THP-1單核細(xì)胞吞噬T.asahii的影響:將1cm×1cm大小的圓形蓋玻片置于24孔板,加入500μl濃度為1×105/ml的人THP-1單核細(xì)胞。實(shí)驗(yàn)組加入終濃度為100、200、400U/ml的重組人GM-CSF,37℃、5%CO2細(xì)胞培養(yǎng)箱中預(yù)孵育48小時(shí)。對(duì)照組加入不含重組人GM-CSF的RPMI 1640液體培養(yǎng)基。48小時(shí)后,每孔加入500μl濃度為5×105 CFU/ml的T.asahii菌懸液(MOI=5:1),37℃、5%CO2條件下共培養(yǎng)1小時(shí),吸棄上清液,PBS輕柔洗滌2遍,取出圓形蓋玻片置于載玻片上,加瑞氏-姬姆薩染液進(jìn)行染色、固定,自然干燥后在顯微鏡下觀察THP-1細(xì)胞對(duì)T.asahii的吞噬現(xiàn)象。2.GM-CSF對(duì)人THP-1單核細(xì)胞殺傷T.asahii功能的影響:96孔板每孔加濃度為1×105/ml的人THP-1單核細(xì)胞懸液100μl,同時(shí)各實(shí)驗(yàn)組分別加入終濃度為100、200、400U/m的重組人GM-CSF,置于37℃、5%CO2培養(yǎng)箱中孵育48h,對(duì)照組加入不含重組人GM-CSF的RPMI 1640液體培養(yǎng)基。48小時(shí)后,棄上清液,用RPMI 1640液體培養(yǎng)基洗2遍,每孔加入濃度為5×106 CFU/ml的T.asahii菌懸液100μl,37℃、5%CO2條件下共培養(yǎng)1小時(shí)。吸取上清液轉(zhuǎn)移到另一96孔板;原96孔板每孔加入100μl 2%的Triton X-100作用10分鐘,裂解THP-1細(xì)胞;取細(xì)胞裂解后釋放出的T.asahii的上清液與裂解前上清液混合,混勻后倍比稀釋100倍。吸取200μl,加入15ml 50℃的SDA真菌培養(yǎng)基中,搖勻、凝固后于37℃真菌培養(yǎng)箱倒置培養(yǎng)48h,觀察每個(gè)平皿形成的菌落數(shù),計(jì)算每毫升的T.asahii菌落形成單位(CFU/ml)及對(duì)T.asahii的生長抑制率。第三部分:舍曲林、鹽酸小檗堿聯(lián)合抗真菌藥物對(duì)T.asahii游離細(xì)胞及生物膜的體外協(xié)同抗菌作用1.舍曲林、鹽酸小檗堿聯(lián)合抗真菌藥物對(duì)T.asahii游離細(xì)胞的體外藥敏試驗(yàn):(1)21株T.asahii臨床株的復(fù)蘇、純化與菌液制備;(2)96孔藥敏板的制備;(3)最低抑菌濃度(MIC)的結(jié)果判讀:采用肉眼觀察比較各孔與生長對(duì)照孔的濁度變化來判斷MIC值。所有檢測藥物均設(shè)置50%生長抑制(MIC50)及100%生長抑制(MIC100)2個(gè)判讀終點(diǎn);(4)聯(lián)合用藥效果評(píng)價(jià):采用部分抑菌濃度指數(shù)(fractional inhibitory concentration index,FICI)判斷聯(lián)合用藥兩種藥物間相互作用的效果。2.舍曲林、鹽酸小檗堿聯(lián)合抗真菌藥物對(duì)T.asahii生物膜的體外藥敏試驗(yàn):(1)T.asahii臨床株的復(fù)蘇、純化與菌液制備;(2)在96孔板中構(gòu)建T.asahii生物膜體外模型;(3)T.asahii生物膜藥敏板的制備;(4)T.asahii生物膜最低抑菌濃度(sessile MIC,SMIC)的結(jié)果判讀:采用XTT還原比色法比較各孔與生長對(duì)照孔的OD值變化來計(jì)算SMIC值,所有檢測藥物均設(shè)置50%生長抑制(SMIC50)及80%生長抑制(SMIC80)2個(gè)判讀終點(diǎn);(5)聯(lián)合用藥效果評(píng)價(jià):采用部分抑菌濃度指數(shù)(fractional inhibitory concentration index,FICI)判斷聯(lián)合用藥兩種藥物間相互作用的效果。結(jié)果:第一部分:人THP-1單核細(xì)胞對(duì)T.asahii感染的基因表達(dá)譜反應(yīng)1.人THP-1單核細(xì)胞與T.asahii體外相互作用后的基因表達(dá)譜變化:共篩選出1315個(gè)差異表達(dá)基因,其中463個(gè)基因表達(dá)明顯上調(diào),852個(gè)基因表達(dá)明顯下調(diào)。應(yīng)用DAVID 6.7進(jìn)行基因功能注釋聚類分析,上調(diào)的基因共得到30個(gè)GO基因注釋聚類和1個(gè)KEGG pathway注釋聚類,下調(diào)的基因共得到33個(gè)GO基因注釋聚類和1個(gè)KEGG pathway注釋聚類。生物信息學(xué)分析提示上調(diào)的差異表達(dá)基因主要涉及固有免疫反應(yīng)、適應(yīng)性免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)、凋亡和抗凋亡等生物學(xué)反應(yīng)。下調(diào)的差異表達(dá)基因主要涉及細(xì)胞周期、有絲分裂、DNA修復(fù)等生物學(xué)過程。上調(diào)幅度最大的基因主要為編碼促炎細(xì)胞因子及趨化因子的基因。2.Real time PCR驗(yàn)證基因表達(dá)譜數(shù)據(jù):IL-1β、TNF-α、CCL3、NF-κB1、TLR4及NLRP3在m RNA水平的表達(dá)明顯上調(diào),CCR2的表達(dá)明顯下調(diào),Real time PCR與基因表達(dá)譜芯片檢測同一基因的表達(dá)變化趨勢一致。3.ELISA法驗(yàn)證基因表達(dá)譜數(shù)據(jù):人THP-1單核細(xì)胞與T.asahii體外相互作用3 h、6 h、9h及12 h后,TNF-α、IL-1β及CCL3的蛋白表達(dá)水平均明顯高于對(duì)照組(P0.05),與基因表達(dá)譜同一基因的表達(dá)變化趨勢一致。第二部分:粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子對(duì)人THP-1單核細(xì)胞抗T.asahii感染活性的增強(qiáng)作用1.GM-CSF對(duì)人THP-1單核細(xì)胞吞噬T.asahii的影響:重組人GM-CSF預(yù)孵育可使人THP-1單核細(xì)胞對(duì)T.asahii的吞噬率(相互作用1小時(shí))從20%提高到84%左右。人THP-1單核細(xì)胞對(duì)T.asahii的吞噬率隨重組人GM-CSF濃度(100U/ml、200U/ml及400U/ml)增高而升高,具有濃度依賴性。2.GM-CSF對(duì)人THP-1單核細(xì)胞殺傷T.asahii功能的影響:200U/ml及400U/ml的重組人GM-CSF預(yù)孵育組,每毫升T.asahii菌落形成單位較對(duì)照組明顯減少(P0.05)。第三部分:舍曲林、鹽酸小檗堿聯(lián)合抗真菌藥物對(duì)T.asahii游離細(xì)胞及生物膜的體外協(xié)同抗菌作用1.舍曲林、鹽酸小檗堿聯(lián)合抗真菌藥物對(duì)T.asahii游離細(xì)胞的體外藥敏試驗(yàn):舍曲林單藥對(duì)21株T.asahii臨床株的MIC50為4-8μg/ml,MIC100為8-32μg/ml。舍曲林與抗真菌藥物聯(lián)合應(yīng)用可明顯降低氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、兩性霉素B對(duì)T.asahii游離細(xì)胞的MIC50及MIC100。舍曲林與氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑及兩性霉素B對(duì)大部分T.asahii菌株均有明顯的協(xié)同抗菌作用(FICI≤0.5)。其中與兩性霉素B的協(xié)同作用最強(qiáng),90.5%的菌株(19株)觀察到舍曲林與兩性霉素B聯(lián)合應(yīng)用有協(xié)同抗菌作用。鹽酸小檗堿單藥對(duì)所有T.asahii菌株的MIC50及MIC100均128μg/ml。鹽酸小檗堿與抗真菌藥物聯(lián)合應(yīng)用可明顯降低氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、兩性霉素B對(duì)T.asahii游離細(xì)胞的MIC50及MIC100。鹽酸小檗堿與氟康唑、及兩性霉素B對(duì)大部分T.asahii菌株均有明顯的協(xié)同抗菌作用(FICI≤0.5)。其中與兩性霉素B的協(xié)同作用最強(qiáng),71.4%的菌株(15株)觀察到舍曲林與兩性霉素B聯(lián)合應(yīng)用有協(xié)同抗菌作用。2.舍曲林、鹽酸小檗堿聯(lián)合抗真菌藥物對(duì)T.asahii生物膜的體外藥敏試驗(yàn):舍曲林單藥對(duì)T.asahii生物膜顯示出明顯的抑制作用(SMIC50 16-32μg/ml,SMIC8032-64μg/ml)。舍曲林與抗真菌藥物聯(lián)合應(yīng)用可明顯降低氟康唑、兩性霉素B對(duì)T.asahii生物膜的SMIC50,但對(duì)四種抗真菌藥物的SMIC80無明顯影響。舍曲林與兩性霉素B聯(lián)合應(yīng)用對(duì)T.asahii生物膜有較明顯的協(xié)同抑制作用,81%的菌株(17株)觀察到舍曲林與兩性霉素B聯(lián)合應(yīng)用對(duì)T.asahii生物膜有協(xié)同抑制作用,而舍曲林聯(lián)合應(yīng)用三種唑類抗真菌藥物對(duì)T.asahii生物膜未見明顯的協(xié)同抑制作用。鹽酸小檗堿單藥對(duì)所有21株T.asahii臨床株生物膜均無明顯抑制作用(SMIC50及SMIC100均128μg/ml)。鹽酸小檗堿與抗真菌藥物聯(lián)合應(yīng)用可降低氟康唑、兩性霉素B對(duì)T.asahii生物膜的SMIC50,但對(duì)四種抗真菌藥物的SMIC80無明顯影響。鹽酸小檗堿聯(lián)合應(yīng)用三唑類抗真菌藥物對(duì)T.asahii生物膜未見明顯的協(xié)同抑制作用。28.6%的菌株(6株)觀察到鹽酸小檗堿與兩性霉素B聯(lián)合應(yīng)用對(duì)T.asahii生物膜有協(xié)同抑制作用,但有協(xié)同作用的比例較低,需要擴(kuò)大樣本量以進(jìn)一步驗(yàn)證兩者的協(xié)同作用。結(jié)論:1.本課題的基因表達(dá)譜研究在轉(zhuǎn)錄水平上揭示了宿主單核細(xì)胞對(duì)T.asahii感染的整體反應(yīng)。人THP-1單核細(xì)胞遭遇T.asahii感染,可出現(xiàn)大量抗真菌感染免疫及細(xì)胞生物學(xué)相關(guān)基因的差異表達(dá)。其中,表達(dá)上調(diào)幅度最高的均是編碼促炎細(xì)胞因子的基因,如TNF-α、IL-1β及CCL3等,提示人THP-1單核細(xì)胞可通過上調(diào)促炎細(xì)胞因子、趨化因子等炎性介質(zhì)的表達(dá),產(chǎn)生強(qiáng)大的炎癥反應(yīng),發(fā)揮抗T.asahii感染作用。此外,部分適應(yīng)性免疫反應(yīng)相關(guān)基因的表達(dá)明顯上調(diào),提示人THP-1單核細(xì)胞試圖進(jìn)一步激活適應(yīng)性免疫反應(yīng)以增強(qiáng)宿主抗T.asahii感染的能力。2.重組人GM-CSF可明顯增強(qiáng)人THP-1單核細(xì)胞對(duì)T.asahii的吞噬、殺傷活性。應(yīng)用重組人GM-CSF輔助治療T.asahii播散性感染是一種可行的治療策略。3.舍曲林有明顯的體外抑制T.asahii游離細(xì)胞及生物膜活性。對(duì)于應(yīng)用醫(yī)療植入物等有形成T.asahii生物膜風(fēng)險(xiǎn)的重癥患者,舍曲林以其明顯的抗T.asahii生物膜活性及較小的副作用,顯示出很好的臨床應(yīng)用價(jià)值。舍曲林及鹽酸小檗堿可提高T.asahii對(duì)氟康唑、兩性霉素B等常用抗真菌藥的敏感性,可作為輔助治療T.asahii播散性感染的新型藥物增效劑。4.增強(qiáng)單核細(xì)胞免疫防御功能及提高病原真菌對(duì)抗真菌藥物的敏感性是抗T.asahii播散性感染的有效策略。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R756

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2 王薇;管道特征對(duì)實(shí)際供水管網(wǎng)生物膜微生物種群多樣性的影響研究[D];浙江大學(xué);2015年

3 楊安逸;沼氣攪拌式固定床的工藝及其生物膜特性[D];黑龍江八一農(nóng)墾大學(xué);2015年

4 王娟;抗生素鎖技術(shù)治療中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)感染的實(shí)驗(yàn)室研究[D];長江大學(xué);2015年

5 尼逸倫;池塘生物膜低碳養(yǎng)殖新模式應(yīng)用研究[D];集美大學(xué);2015年

6 尹正國;脫管散體外抗銅綠假單胞菌生物膜作用的研究[D];甘肅中醫(yī)藥大學(xué)(原名：甘肅中醫(yī)學(xué)院);2015年

7 董麗紅;棉花根系分泌物對(duì)枯草芽胞桿菌NCD-2菌株生物膜形成的影響[D];河北農(nóng)業(yè)大學(xué);2015年

8 謝冰涵;低溫對(duì)MFC產(chǎn)電性能及陽極生物膜群落結(jié)構(gòu)影響的研究[D];哈爾濱工業(yè)大學(xué);2015年

9 翟振;LEA蛋白特征重復(fù)片段對(duì)POPE生物膜的干燥保護(hù)活性研究[D];上海理工大學(xué);2015年

10 戴行楠;污垢對(duì)城市原生污水換熱的影響[D];中國礦業(yè)大學(xué);2015年

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本文編號(hào)：1902156