發(fā)布時(shí)間：2018-04-16 15:13

  本文選題：人類免疫缺陷病毒Ⅰ型 + 性傳播��； 參考：《中國(guó)疾病預(yù)防控制中心》2015年博士論文

【摘要】：背景:云南省德宏州是我國(guó)HIV-1發(fā)現(xiàn)最早的地區(qū)之一。很多研究表明,現(xiàn)今中國(guó)HIV-1主要流行毒株B、CRF01_AE、CRF07_BC以及CRF08_BC都是經(jīng)由德宏向其他各省傳播的,因此德宏也被認(rèn)為是我國(guó)HIV-1流行的最重要的起源地。德宏州南、西和西北三面與緬甸聯(lián)邦接壤,全州除梁河縣外其它縣市都有國(guó)境線,比鄰著名的毒品產(chǎn)區(qū)“金三角”地區(qū)。早期的研究發(fā)現(xiàn),該地HIV-1是經(jīng)由IDU人群發(fā)生傳播的。相對(duì)于性途徑感染,靜脈注射更有利于發(fā)生多種病毒共感染或者超感染的現(xiàn)象,因此,很多研究團(tuán)隊(duì)都發(fā)現(xiàn)在德宏的IDU感染者中存在高比例的重組毒株的流行。本研究以德宏25周歲以下的低齡青年為對(duì)象,對(duì)HIV-1感染者的基因型進(jìn)行分析,評(píng)估當(dāng)?shù)刂亟M毒株的發(fā)生與傳播形式,并試圖從流行病學(xué)的角度闡明影響重組毒株流行和分布的相關(guān)因素,以期能夠?yàn)楫?dāng)?shù)豀IV-1的防控提出有效的、有針對(duì)性的建議,進(jìn)而降低HIV-1在該地的發(fā)生率。方法:從2009年到2012年,對(duì)德宏州25歲以下低齡青年HIV-1感染者進(jìn)行抽樣。通過(guò)基因型分型、位點(diǎn)特征性分析、系統(tǒng)進(jìn)化分析以及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,對(duì)德宏當(dāng)?shù)豀IV-1的基因型分布、重組毒株流行特征以及影響不同亞型分布的流行病學(xué)因素進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果:1.德宏州低齡青年中HIV-1亞型的分布2009年-2012年共采集樣本205份。對(duì)gag、pol和近全長(zhǎng)基因組(near full-length genome,NFLG)的進(jìn)行擴(kuò)增,分別獲得序列72條,205條和25條。通過(guò)系統(tǒng)進(jìn)化分析和重組模式分析,確定了這205條序列的基因型。其中,BC 類型重組毒株占 40.0%;其次為 01BC(19.5%)、CRF0I_AE(14.1%)、C(10.2%)、01C(4.9%)、CRF08_BC(4.9%)、B(4.4%)、CRF07—BC(1.5%)和 01B(0.5%)。研究發(fā)現(xiàn),在所有的重組毒株中,有Ⅱ簇序列能夠很好的聚為一支,并且在pol基因和gag基因上具有相同的重組斷點(diǎn)。根據(jù)流行重組型毒株CRF(circulating recombinant forms)的定義,我們將這些分支稱為潛在流行重組型毒株(potential CRFs,pCRFs)。pCRFs 占總數(shù)的 26.3%,單一重組型毒株(unique recombinant forms,URF)占總數(shù)的38.5%。2.重組毒株的發(fā)生與傳播 利用近全長(zhǎng)基因組擴(kuò)增技術(shù),對(duì)所有pCRFs進(jìn)行了 NFLG的擴(kuò)增,并對(duì)其重組斷點(diǎn)進(jìn)行了分析。依據(jù)確定一個(gè)新的CRF的基本要求,我們確定了4 種新的 CRFs,分別命名為 CRF57—BC、CRF62—BC、CRF64_BC 和 CRF65—cpx。利用貝葉斯分子鐘合并理論構(gòu)建最大分支可信度系統(tǒng)進(jìn)化樹(shù)(maximum clade credibility tree,MCC tree),同時(shí)估算出這四種CRFs的最近共同祖先株的起源時(shí)間(time of most recent common ancestor,tMRCA),分別為 CRF57_BC:1998.6(95%HPD:1994.3-2003);CRF62_BC:2003.8(2000.4-2006.6);CRF64_BC:2001.1(1995.3-2005);CRF65_cpx:2004.2(2001-2006.9)。基于Bayesian skyline plot模型重建德宏重組毒株流行史可以發(fā)現(xiàn),該地從1990-2010的20年間先后兩次出現(xiàn)了重組毒株的快速增長(zhǎng)期,在這兩次快速增長(zhǎng)期中,不斷有新的重組毒株的產(chǎn)生和流行或者消亡。盡管部分pCRFs在德宏流行時(shí)間較長(zhǎng),但是傳播范圍較為局限,多為本地流行。值得注意的是,pCRF4(CRF65_cpx)、pCRF6和pCRF9能夠與其他地區(qū)來(lái)源的序列聚為一支,具有向外傳播的風(fēng)險(xiǎn)。特征性序列比對(duì)發(fā)現(xiàn),德宏重組毒株RNA二聚體形成起始信號(hào)區(qū)(dimerization initiation signal,DIS)基序的一致性(GTGCAC)可能有助于病毒包裝過(guò)程中異源二聚體RNA的形成,增加了病毒二次重組的可能性。3.重組毒株流行特征性位點(diǎn)預(yù)測(cè)以CRF07_BC為背景,預(yù)測(cè)德宏BC重組型毒株(DH-BC)在各蛋白上是否存在特異性的位點(diǎn),使之與CRF07_BC的流行大相徑庭。同時(shí)為了排除亞型間差異位點(diǎn)的感染,我們分別選取了中國(guó)和北美來(lái)源的B亞型以及非洲來(lái)源的C亞型作為亞型間差異參考。只有當(dāng)DH_BC的某個(gè)位點(diǎn)與其余各組數(shù)據(jù)間均產(chǎn)生差異時(shí),才認(rèn)為該點(diǎn)在流行.上具有特征性。通過(guò)計(jì)算各蛋白氨基酸位點(diǎn)的熵值,我們共發(fā)現(xiàn)有42個(gè)氨基酸位點(diǎn)的變異度與CRF07_BC存在顯著差異,其在各蛋白上的分布分別為Gag蛋白4個(gè),Pol蛋白10個(gè),Env蛋白6個(gè),Vif蛋白3個(gè),Vpr蛋白2個(gè),Vpu蛋白9個(gè),Tat蛋白2個(gè),Rev蛋白4個(gè)以及Nef蛋白2個(gè)。在這些氨基酸位點(diǎn)中,我們發(fā)現(xiàn)某些氨基酸位點(diǎn)處于CTL表位,而這些表位都是經(jīng)過(guò)試驗(yàn)證實(shí)與HLA限制性基因相關(guān)的。這些位點(diǎn)包括Gag蛋白200M和368S,Pol蛋白91E、125K、126K和 926K,Env 蛋白61Y、791E 和 805L,Vif 蛋白31V,Vpu 蛋白6I和 34K 以及 Nef蛋白133V,其中Vif蛋白31V和Nef蛋白133V的熵值要低于CRF07_BC相應(yīng)位點(diǎn)。通過(guò)比較不同蛋白位點(diǎn)氨基酸分布頻率,我們發(fā)現(xiàn)DH_BC中存在15個(gè)位點(diǎn)與CRF07_BC存在差異,其中Vpu蛋白 R35K和Nef蛋白 Y81F、H187Q位于CTL表位上,其變異的產(chǎn)生可能與相應(yīng)的HLA限制性基因逃逸突變相關(guān)。通過(guò)對(duì)這三個(gè)位點(diǎn)二級(jí)和三級(jí)結(jié)構(gòu)的預(yù)測(cè),我們發(fā)現(xiàn),位點(diǎn)上的變異可以通過(guò)核酸結(jié)合位點(diǎn)的產(chǎn)生或消失,以及空間結(jié)構(gòu)的改變導(dǎo)致生物學(xué)活性的差異,從而影響病毒在不同人群中的傳播。4.業(yè)型分布的流行病學(xué)成因 本研究中,我們共納入研究對(duì)象205例。對(duì)這些感染者的流行病學(xué)資料進(jìn)行整理發(fā)現(xiàn),德宏州低齡青年HIV-1感染者中主要通過(guò)性途徑(74.1%)感染艾滋病毒,少數(shù)民族占比較高(59.5%),文化水平普遍較低(高中及以上學(xué)歷者約6.3%),多以務(wù)農(nóng)為主(74.6%)。這些感染者中,超過(guò)四分之一為緬甸籍人員,表明兩地人口流動(dòng)較為頻繁。對(duì)不同類型HIV-1的分布進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析發(fā)現(xiàn),不同類型HIV-1毒株的分布在民族(P0.001)、文化程度(P = 0.001)、職業(yè)(P = 0.01)以及感染途徑(P = 0.008)上具有極顯著的差異。根據(jù)流行范圍的廣度,將這些毒株分為三類:常規(guī)流行毒株(B、C、CRF07—BC、CRF08_BC 和 CRF01_AE),pCRFs 和 URFs。多因素回歸分析發(fā)現(xiàn),相對(duì)于常規(guī)流行毒株的分布,URFs類型毒株的分布與低文化程度(AOR:2.54,95%CI:1.13-5.68)以及感染者的居住地(AOR緬甸:3.43,1.29-9.12;AOR邊遠(yuǎn)地區(qū):2.92,1.28-6.65)呈現(xiàn)出正相關(guān)性。在此基礎(chǔ)上,依據(jù)這三類分組中是否含有AE相關(guān)亞型,將所有亞型毒株分為六類:pure_AE(CRF011_AE)、pure_BC(B、C、CRF07_BC 和 CRF08—BC)、pCRFs_AE、pCRFs_BC、URFs_AE 和 URFs_BC�？ǚ椒治霭l(fā)現(xiàn),這六類亞型在采樣時(shí)間(P = 0.019)、民族(P0.001)、文化程度(P0.001)、職業(yè)(P = 0.028)、居住地(P = 0.002)和感染途徑(P = 0.003)上存在著顯著的差異。多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),相對(duì)于CRF01_AE在漢族中的分布,pure_BC(18.9,2.13-168.5)、pCRFs_BC(25.5,2.76-236.0)、URFs_AE(10.0,1.02-98.0)和URFs_BC(18.2,2.06-160.5)與景頗族人員的感染呈現(xiàn)出正相關(guān);除此之外,URFs_BC的分布亦與傣族等少數(shù)民族(4.40,1.21-16.0)感染者呈正相關(guān)。相對(duì)于CRF01_AE在芒市的分布,URFs-BC的分布與感染者居住于德宏邊遠(yuǎn)地區(qū)(4.68,0.76-13.9)呈現(xiàn)正相關(guān)。多元回歸分析也表明,相對(duì)于性傳播人群,德宏低齡青年IDU人群的分布與性別(AOR男性:27.25,5.77-128.6)婚姻狀態(tài)(AOR單身:3.05,1.02-9.14)民族(AOR景頗族:8.65,2.21-33.12)和居住地(AOR緬甸:12.79,2.04-80.12)呈現(xiàn)正相關(guān)。結(jié)論:德宏低齡青年主要通過(guò)異性傳播途徑感染HIV-1。人群中HVI-1基因型分布相當(dāng)復(fù)雜,以重組毒株為主,單一重組型毒株和多種流行重組型毒株共同流行。高比例的重組毒株在以性傳播為主的人群中發(fā)生大規(guī)模流行在其他國(guó)家和地區(qū)是十分罕見(jiàn)的。通過(guò)對(duì)重組毒株的發(fā)生與傳播研究發(fā)現(xiàn),重組毒株的流行范圍較為局限,但已有向外傳播的跡象,因此如何防止URFs產(chǎn)生,阻止URFs毒株向CRFs毒株轉(zhuǎn)變以及CRFs毒株向其他地區(qū)傳播是當(dāng)?shù)豀IV-1防控面臨的巨大挑戰(zhàn)之一。通過(guò)重組毒株流行病學(xué)成因分析,我們發(fā)現(xiàn),不同類型HIV-1的分布主要受到民族、文化程度和居住地的影響。對(duì)德宏邊遠(yuǎn)地區(qū)景頗族吸毒人群防控坑有助于新的重組毒株的產(chǎn)生和傳播;加強(qiáng)芒市等較發(fā)達(dá)地區(qū)對(duì)性傳播途徑的防控可能有助于切斷AE相關(guān)CRFs的流行。除此之外,只有加強(qiáng)中緬兩國(guó)在德宏邊境地區(qū)HIV-1的防控合作,尤其是在IDU人群的防控方面,才能有效的防止重組毒株的跨國(guó)傳播,降低人群中HIV-1基因型復(fù)雜度,進(jìn)而減少HIV-1感染者數(shù)量。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)疾病預(yù)防控制中心
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R512.91

【參考文獻(xiàn)】

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3 李少芳;鐘朝暉;雷迅;張眉;徐小利;;重慶市農(nóng)民工艾滋病知識(shí)水平及其影響因素分析[J];重慶醫(yī)學(xué);2009年15期

4 李艷;;不同文化程度者對(duì)艾滋病預(yù)防干預(yù)措施的認(rèn)知研究[J];醫(yī)學(xué)與哲學(xué)(人文社會(huì)醫(yī)學(xué)版);2008年06期

5 陸林;賈曼紅;馬艷玲;陸繼云;楊莉;盧冉;張強(qiáng);梅靜遠(yuǎn);;云南省1989~2005年艾滋病流行分析[J];中國(guó)艾滋病性病;2006年06期

6 肖文彥,褚嘉yP,史磊,俞建昆,許紹斌;4個(gè)HLA等位基因在5個(gè)民族中分布的多樣性研究[J];遺傳;2005年04期

7 李洪,張潔,李家昌;云南省1990—1998年性傳播HIV感染的流行病學(xué)調(diào)查[J];現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué);2000年02期

8 曾毅;艾滋病和艾滋病病毒的發(fā)現(xiàn)及其起源(二)[J];中國(guó)艾滋病性病;2000年01期

9 邵一鳴，趙全壁，王斌，陳箏，蘇玲，曾毅，趙尚德，張家鵬，段一娟;我國(guó)云南德宏地區(qū)HIV感染者HIV毒株膜蛋白基因的序列測(cè)定和分析[J];病毒學(xué)報(bào);1994年04期

10 林紅;;AIDS病毒命名的建議[J];國(guó)外醫(yī)學(xué)(微生物學(xué)分冊(cè));1987年01期

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