本文選題：細(xì)菌性腦膜炎 + 依達(dá)拉奉�。� 參考：《南方醫(yī)科大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：研究背景和意義：細(xì)菌性腦膜炎(Bacterial Meningitis, BM),又稱化膿性腦膜炎,是一種嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(Central Nervous System, CNS)感染性疾病,軟腦膜及蛛網(wǎng)膜因細(xì)菌感染而發(fā)生化膿性改變,并使腦脊液(Cerebrospinal Fluild, CSF)產(chǎn)生炎癥性變化,致死率及致殘率較高,在嬰幼兒中尤為常見。有報道顯示,在我國每十萬兒童中就有69.8人患有BM,在新生兒中,BM發(fā)生率約占活產(chǎn)兒的0.2‰～‰,早產(chǎn)兒可高達(dá)3‰,其中日齡7天的BM患兒占61.7%,日齡2天的BM患兒占29.8%。自從1805年對BM開始認(rèn)識到20世紀(jì)初期,其一直是一種能夠極易危害兒童以及成人健康的嚴(yán)重的感染性疾病,盡管20世紀(jì)30年代后抗菌藥物在臨床的應(yīng)用使得許多病例獲得治愈,其病死率已由50-90%降至20%以下,但50%以上的BM患者由于神經(jīng)元的損傷而罹患遠(yuǎn)期神經(jīng)功能缺損后遺癥,如智力障礙、聽力缺失、癲癇、學(xué)習(xí)和記憶能力喪失等。目前,對BM的治療面臨著菌種變遷、細(xì)菌耐藥性增強(qiáng)等嚴(yán)峻問題,因此尋找有效的治療手段,通過早期治療減少BM患者后遺癥的產(chǎn)生,對提高BM患者的治愈率,改善其生活質(zhì)量具有非常重要的意義。近年來,BM患者CSF中的氧化還原平衡狀態(tài)在BM病理機(jī)制的研究中越來越多的受到人們的關(guān)注。氧化應(yīng)激(Oxidative Stress, OS)是機(jī)體中常見的氧化損傷,與炎癥、腫瘤等一些病理過程關(guān)系密切,當(dāng)機(jī)體中的自由基(Free Radical, FR)過多,超過機(jī)體抗氧化系統(tǒng)的清除能力時便會發(fā)生OS。研究表明,體內(nèi)氧化還原狀態(tài)失衡是BM引起腦損傷的重要原因之一。在新生兒腦組織中,兒茶酚胺和不飽和脂肪酸等易氧化物質(zhì)的含量較成人高,而谷胱苷肽過氧化物酶、血清轉(zhuǎn)鐵蛋白、銅藍(lán)蛋白、超氧化物歧化酶(Superoxide Dismutase, SOD)等內(nèi)源性抗氧化劑含量較低,使其成為氧化損傷的易感人群。在BM的病理過程中,大量的炎癥因子及促炎因子如TNF-α、IL-1β和IL-6等的釋放及基質(zhì)金屬蛋白酶(Matrix Metalloproteinase, MMP)的激活促進(jìn)了腦損傷的產(chǎn)生。小膠質(zhì)細(xì)胞具有對細(xì)菌的識別和移除作用,其過度激活將產(chǎn)生神經(jīng)毒性,誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生OS,從而加重BM患者的神經(jīng)損傷。已經(jīng)證實抗氧化劑可以通過抑制P38絲裂原激活蛋白激酶的激活而產(chǎn)生抗炎作用。因此,尋找適當(dāng)?shù)目寡趸瘎?并進(jìn)一步研究其在BM治療過程中的作用機(jī)制,對靶向治療BM具有重大的意義。依達(dá)拉奉(Edaravone, EDA),是一種新型的強(qiáng)效抗氧化劑,具有很強(qiáng)的抗氧化活性,能夠有效地清除氧自由基。已有大量的研究表明,EDA可以通過抑制機(jī)體內(nèi)一氧化氮合酶(Nitric Oxide Synthase, NOS)的活性,緩解神經(jīng)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的氧化損傷,從而對神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生保護(hù)作用。目前,EDA在臨床上作為一種神經(jīng)保護(hù)劑,已被成功應(yīng)用于急性腦梗死引起的神經(jīng)系統(tǒng)損傷。Nakamura T等人發(fā)現(xiàn),用EDA對患有急性腦出血(Acute Intracerebral Hemorrhage, ICH)的大鼠進(jìn)行治療,在給大鼠注射EDA時或注射2h后,大鼠腦水腫及神經(jīng)功能缺損的癥狀得到明顯改善。此外,Yun Y等人的研究發(fā)現(xiàn),在小膠質(zhì)細(xì)胞活化過程中,EDA發(fā)揮了高效的抗炎癥作用。海馬組織凋亡和皮質(zhì)壞死是BM患者腦組織中最常見的病理改變。研究表明,BM患者學(xué)習(xí)和記憶能力的喪失與大腦海馬區(qū)神經(jīng)元的凋亡有著密切的關(guān)系。目前,雖然已有研究將EDA應(yīng)用于BM的治療,但其在BM造成海馬區(qū)損傷的保護(hù)作用及機(jī)制尚未見報道,這為我們進(jìn)一步研究EDA在BM中發(fā)揮的作用提供了新的突破口。研究目的：1.構(gòu)建肺炎鏈球菌BM小鼠模型,研究EDA對BM產(chǎn)生的臨床癥狀的影響2.研究EDA對BM的炎癥治療作用,及對BM引發(fā)的海馬損傷的保護(hù)作用。3.研究EDA在保護(hù)BM引發(fā)的海馬損傷中的作用機(jī)制。研究材料及方法：1. 主要材料依達(dá)拉奉注射劑(5ml/10mg,日本Mitsubishi Pharma公司),肺炎鏈球菌(Streptococcus Pneumoniae, SP) III型(ATCC6303,美國Tissue Cell Culture),巴比妥鈉(1.0%,美國Sigma公司),尼氏染色液(碧云天生物技術(shù)研究所),Tunel試劑盒(德國默克公司),牛鮑氏計數(shù)板(法國Poly Labo Paul Block Cie公司),TNFa試劑盒、IL-6試劑盒和IL-8試劑盒(美國RD公司),C57BL/6小鼠(軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院實驗動物中心),Nrf2基因敲除C57BL/6小鼠(Jackson Laboratory),HO-1基因敲除C57BL/6小鼠(Jackson Laboratory)。2. 主要方法2.1 EDA對BM新生小鼠臨床癥狀的影響對健康C57BL/6小鼠注射制備好的肺炎鏈球菌Ⅲ型菌懸液(1.0×104cfu/mL)以構(gòu)建BM小鼠模型。健康小鼠隨機(jī)編號,分成四組：生理鹽水組(經(jīng)側(cè)腦室注射生理鹽水)、EDA組(經(jīng)側(cè)腦室注射EDA)、BM組(經(jīng)側(cè)腦室注射肺炎鏈球菌+生理鹽水)及EDA干預(yù)組(經(jīng)側(cè)腦室注射肺炎鏈球菌+EDA),每一組小鼠又隨機(jī)分成24h,48h和72h三個亞組。采用小鼠腦脊液白細(xì)胞計數(shù)法鑒定BM模型是否構(gòu)建成功,根據(jù)小鼠Loeffler神經(jīng)行為學(xué)評分、體重變化及存活率分析評價EDA對BM小鼠的影響。2.2 EDA對BM新生小鼠海馬區(qū)組織病理學(xué)的影響基于第一部分BM小鼠模型的建立與分組,首先對不同組別中小鼠腦組織標(biāo)本進(jìn)行取材和保存?zhèn)溆�。采用干濕重差值法對各組小鼠腦含水量進(jìn)行測定和比較,對各組小鼠的海馬組織進(jìn)行Nissl染色,以評價海馬區(qū)神經(jīng)元的損傷情況,對各組小鼠的海馬組織進(jìn)行原位末端轉(zhuǎn)移酶標(biāo)記染色(Terminal Deoxynucleotidyl Transferase -mediated Dutp Nick-End Labeling, TUNEL),以評價海馬區(qū)神經(jīng)元的凋亡情況。2.3 EDA對BM新生小鼠海馬組織中腦損傷標(biāo)志物的影響及機(jī)制探究以第一部分BM小鼠模型的構(gòu)建和分組為基礎(chǔ),引入EDA干預(yù)核因子NF-E2相關(guān)因子(Nuclear Factor Erythroid 2 Related Factor, Nrf2)基因敲除組(Nrf2基因敲除小鼠,經(jīng)側(cè)腦室注射肺炎鏈球菌+EDA)及EDA干預(yù)血紅素氧合酶1(Heme Oxygenase-1, HO-1)基因敲除組(HO-1基因敲除小鼠,經(jīng)側(cè)腦室注射肺炎鏈球菌+EDA)。首先,采用酶聯(lián)免疫吸附測定法(Enzyme Linked Immunosorbent Assay, ELISA)研究各組小鼠海馬組織中炎癥因子腫瘤壞死因子-a(Tumor Necmsis Factor-a, TNF-a)及促炎因子白介素-6 (Interleukin-6, IL-6)和白介素-8 (Interleukin-8, IL-8)的濃度變化,應(yīng)用定量反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(Quantificational Real-time Polymerase Chain Reaction, qRT-PCR)蛋白印跡(Western blot)以及免疫組化分析技術(shù)研究不同組別小鼠海馬組織中腦損傷標(biāo)記物高遷移率族蛋白B1(High Mobility Group Box 1, HMGB1)和誘導(dǎo)型NOS(Induced NOS, iNOS)的變化。2.4統(tǒng)計學(xué)分析使用SPSS21.0軟件分析,計量指標(biāo)結(jié)果用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(X±SD),數(shù)據(jù)作正態(tài)性W檢驗和方差齊性Levene檢驗；組間比較采用完全隨機(jī)設(shè)計單因素方差分析及析因設(shè)計的方差分析,多組比較采用LSD或DunnettT3;計數(shù)資料采用兩獨(dú)立樣本卡方檢驗。統(tǒng)計分析均以P0.05為具有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果：1. EDA對BM新生小鼠臨床癥狀的影響經(jīng)藍(lán)墨水注射法證明肺炎鏈球菌接種定位準(zhǔn)確。在BM建模后24h時,測得BM組小鼠腦脊液中的白細(xì)胞計數(shù)為(12.58±2.93)／μL,比生理鹽水對照組(0.67±1.08)／μL顯著升高(P0.001),同時測得EDA干預(yù)組小鼠腦脊液中的白細(xì)胞計數(shù)為(4.75±2.07)／μL,比BM組顯著降低(P0.001)。通過對小鼠生理狀況的觀察發(fā)現(xiàn),在處理24h、48h和72h后,生理鹽水組和EDA組小鼠精神狀態(tài)與活動能力良好,而BM組小鼠出現(xiàn)精神萎靡、反應(yīng)遲鈍、厭食、自主活動減少,EDA干預(yù)組小鼠的精神狀況和進(jìn)食得到了一定程度的改善。在24h、48h和72h三個時間點(diǎn),生理鹽水組和EDA組小鼠的Loeffler評分均為5.00±0.00；BM組的Loeffler評分在三個時間點(diǎn)分別為3.44±0.31,2.19±0.36,1.75±0.26,且隨時間的增加Loeffler評分逐漸降低(P0.001),而EDA干預(yù)組小鼠的Loeffler評分在三個時間分別為4.13±0.43,4.25±0.37,4.31±0.36,與BM組相比升高顯著(P0.001),且隨時間的增加Loeffler評分無明顯變化(P0.05)。生理鹽水組和EDA組小鼠在24h、48h和72h三個時間點(diǎn)的體重變化均無顯著差異(P0.05)；EDA干預(yù)組小鼠在三個時間點(diǎn)的體重增加值分別為(-0.23±0.11)g, (-0.27±0.20)g和(-0.28±0.18)g,與BM組小鼠在三個時間點(diǎn)的體重增加值(-0.81±0.11)g, (-1.49±0.17)g和(-2.55±0.31)g相比,EDA干預(yù)組體重的減少量顯著降低(P0.001)。BM組小鼠的存活率為25%,而EDA干預(yù)組的小鼠存活率為75%,與BM組相比,EDA干預(yù)組顯著升高,且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.001)。2. EDA對BM新生小鼠海馬區(qū)組織病理學(xué)的影響對各組小鼠的腦組織進(jìn)行大體觀察發(fā)現(xiàn),生理鹽水組和EDA組小鼠的腦組織外觀正常,BM組在感染24h后出現(xiàn)明顯的水腫并伴有腦膜粘連,而EDA干預(yù)組只是偶有水腫和充血表現(xiàn),未出現(xiàn)腦膜粘連。在24h、48h和72h三個時間點(diǎn)BM組小鼠的腦含水量分別為(84.17±0.14)%,(91.34±0.12)%,(98.56±0.32)%,與生理鹽水對照組的腦含水量(77.46±0.36)%,(77.58±0.27)%,(77.63±0.07)%相比顯著增加(P0.001),而在相應(yīng)的時間點(diǎn)時EDA干預(yù)組的腦含水量分別為(81.21±0.23)%,(81.15±0.11)%,(80.96-0.59)%,與BM組相比顯著降低(P0.001)。Nissl染色結(jié)果顯示,BM組海馬組織中的尼氏染色陽性細(xì)胞數(shù)在24h、48h和72h三個時間點(diǎn)分別為92.25±2.38,82.25±0.71和80.00±0.76,EDA干預(yù)組的尼氏染色陽性細(xì)胞數(shù)與之相比顯著升高(P0.001),在三個時間點(diǎn)分別為104.25±2.25,104.63±1.06和103.88±1.73。在Tunel染色中,BM組海馬組織中的Tunel染色陽性細(xì)胞數(shù)在24h、48h和72h三個時間點(diǎn)分別為17.38±3.16,26.13±3.18和38.13±2.03,顯著高于EDA干預(yù)組中的12.25±2.55,11.75±3.49和12.00±3.25(P0.05)。3.EDA對BM新生小鼠海馬組織中腦損傷標(biāo)志物的影響及機(jī)制探究通過ELISA檢測發(fā)現(xiàn),在EDA干預(yù)組小鼠的海馬組織上清液中,TNF-α在各個時間點(diǎn)的濃度分別為(224.88±1.96 ) pg/mL, (225.13±3.09) pg/mL, (223.88±3.40) pg/mL,顯著低于BM組的(715.25±2.38) pg/mL, (782.13±2.95) pg/mL, (821.13±3.68)pg/mL (P0.001) ; IL-6在EDA干預(yù)組各個時間點(diǎn)的濃度分別為(105.88±2.23)μg/g, (105.50±3.12) μg/g, (105.00±1.93) μg/g,顯著低于BM組的(152.13±1.73) μg/g, (161.13±1.55) μg/g, (173.13±2.59) μg/g (P0.001);IL-8在 EDA干預(yù)組各個時間點(diǎn)的濃度依次為(55.25±2.82) μg/g, (54.88±2.53) μtg/g, (54.13±2.59)μg/g,顯著低于BM組的(72.50±3.66)μg/g, (82.38±3.34) μg/g, (92.13±2.75) μg/g (P0.001)。隨著時間的增加,EDA干預(yù)組小鼠海馬組織上清液中TNF-α、IL-6和IL-8的濃度均無顯著變化(P0.05)。通過對各組小鼠處理24h后HMGB1 mRNA表達(dá)情況的研究發(fā)現(xiàn),HMGB1在BM組小鼠的海馬組織中高表達(dá)(1.73±0.30),當(dāng)對BM小鼠進(jìn)行EDA干預(yù)后HMGB1在小鼠海馬組織中的mRNA表達(dá)顯著降低(0.91±0.18)(P0.001)；而用EDA干預(yù)Nrf2基因敲除BM小鼠和HO-1基因敲除BM小鼠后,兩組小鼠海馬組織中HMGB1的mRNA表達(dá)(1.67±0.17,1.71±0.33)與BM組小鼠相比無顯著差異(P0.05),與EDA干預(yù)組小鼠相比差異有顯著性(P0.05)。蛋白印跡結(jié)果表明,HMGB1在蛋白水平的表達(dá)情況與基因水平的表達(dá)情況相一致,即處理24h后,HMGB1在BM組小鼠的海馬組織中高表達(dá)(1.55±0.31),EDA干預(yù)組小鼠海馬組織中的HMGB1的表達(dá)(0.54±0.23)與BM組小鼠相比顯著降低(P0.001),而EDA干預(yù)Nrf2基因敲除組小鼠和EDA干預(yù)HO-1基因敲除組小鼠海馬組織中HMGB1的蛋白表達(dá)(1.57±0.35,1.51±0.38)與BM組小鼠相比無顯著差異(P0.05),與EDA干預(yù)組小鼠相比差異有顯著性(P0.001)。免疫組化的結(jié)果進(jìn)一步研究了HMGB1在各組小鼠中的表達(dá)情況,BM組小鼠海馬組織中HMGB1陽性細(xì)胞數(shù)在處理24h、48h和72h后依次為40.63±1.85,54.88±1.36和68.13±1.46,與對照組(1.25±0.89,2.00±1.07,1.88±1.13)相比顯著增加(P0.001), EDA干預(yù)組小鼠海馬組織中HMGB1陽性細(xì)胞數(shù)在三個時間點(diǎn)依次為30.13±1.55,29.88±1.46和30.13±1.46,與BM組小鼠相比顯著降低(P0.001),而EDA干預(yù)Nrf2基因敲除組小鼠的40.25±2.25,54.88±1.46,68.00±2.00和EDA干預(yù)HO-1基因敲除組小鼠的41.00±1.69,55.25±1.58,67.88±1.55與BM組小鼠相比無顯著差異(P0.05),與EDA干預(yù)組小鼠相比差異有顯著性(P0.001)。蛋白印跡結(jié)果表明,在各組小鼠處理24h后,iNOS在BM組小鼠的海馬組織中高表達(dá)(1.55±0.23),EDA干預(yù)組小鼠海馬組織中的iNOS的表達(dá)(0.56±0.14)與BM組小鼠相比顯著降低(P0.001),而EDA干預(yù)Nrf2基因敲除組小鼠和EDA干預(yù)HO-1基因敲除組小鼠海馬組織中iNOS的蛋白表達(dá)(1.57±0.25,1.51±0.16)與BM組小鼠相比無顯著差異(P0.05),與EDA干預(yù)組小鼠相比差異有顯著性(P0.001)。免疫組化的結(jié)果進(jìn)一步研究了iNOS在各組小鼠中的表達(dá)情況,BM組小鼠海馬組織中iNOS陽性細(xì)胞數(shù)在處理24h、48h和72h后依次為35.38±1.69,56.38±1.41和81.63±1.19,與對照組(0.25±0.46,0.25±0.46,0.13±0.35)相比顯著增加(P0.001),在經(jīng)過EDA干預(yù)后,BM小鼠海馬組織中iNOS陽性細(xì)胞數(shù)在三個時間點(diǎn)依次為29.38±1.41,29.75±1.39和31.00±1.07,與BM組小鼠相比顯著降低(P0.001),而EDA干預(yù)Nrf2基因敲除組小鼠的33.88±2.03,54.38±1.41,82.63±1.19和EDA干預(yù)HO-1基因敲除組小鼠的34.88±1.73,55.75±1.83,81.75±1.04與BM組小鼠相比無顯著差異(P0.05),與EDA干預(yù)組小鼠相比差異有顯著性(P0.001)。結(jié)論：1.EDA對BM新生小鼠的行為特性、體重以及存活率有一定的改善,且能夠有效抑制BM小鼠腦脊液中的中性粒細(xì)胞的浸潤。2.通過EDA治療,BM新生小鼠腦水腫情況得到顯著改善。同時,EDA能夠減少BM新生小鼠海馬組織中神經(jīng)元的細(xì)胞凋亡,增強(qiáng)BM新生小鼠海馬組織中神經(jīng)細(xì)胞功能活性。對于該藥用于防治BM的最佳用量有待進(jìn)一步研究。3.EDA降低了BM新生小鼠海馬區(qū)TNF-α及IL-8和IL-6的濃度,抑制HMGB1在該區(qū)域的mRNA和蛋白水平的表達(dá),抑制iNOS在該區(qū)域的蛋白水平的表達(dá),通過Nrf2/HO-1途徑發(fā)揮BM誘導(dǎo)的海馬損傷的保護(hù)作用。但EDA在BM誘導(dǎo)的海馬組織損傷中的保護(hù)作用的更詳細(xì)機(jī)制有待進(jìn)一步研究。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R515.2

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8 劉玉明;耿榮;劉剛;;小兒肺炎鏈球菌腦膜炎98例臨床及不良預(yù)后因素分析[A];中華醫(yī)學(xué)會急診醫(yī)學(xué)分會第十六次全國急診醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)年會論文集[C];2013年

9 劉秀麗;劉艷;別旭;華娜;王慧;;腦膜炎耳聾的患病調(diào)查及內(nèi)耳影像學(xué)觀察[A];中華醫(yī)學(xué)會第十次全國耳鼻咽喉-頭頸外科學(xué)術(shù)會議論文匯編（上）[C];2007年

10 何偉;;細(xì)菌性腦膜炎經(jīng)顱多普勒檢查的臨床分析[A];第七屆全國顱腦及頸動脈超聲學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2007年

相關(guān)重要報紙文章 前6條

1 馮衛(wèi)東;英發(fā)現(xiàn)細(xì)菌性腦膜炎發(fā)病機(jī)制[N];科技日報;2009年

2 麥迪信;類固醇與抗生素可聯(lián)合治療細(xì)菌性腦膜炎[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報;2002年

3 ;細(xì)菌性腦膜炎及腦膿腫[N];農(nóng)村醫(yī)藥報（漢）;2008年

4 ;無色透明的腦脊液[N];大眾衛(wèi)生報;2004年

5 上海市醫(yī)療救護(hù)中心主任醫(yī)師 費(fèi)國忠;面部癤子切莫擠壓[N];家庭醫(yī)生報;2005年

6 黃家欣;新生兒耳朵保護(hù)小知識[N];農(nóng)村醫(yī)藥報（漢）;2009年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前7條

1 劉永娟;DcR3和sTREM-1在醫(yī)院獲得性細(xì)菌性腦膜炎中的診斷價值及80例臨床病例分析[D];山東大學(xué);2015年

2 李征;依達(dá)拉奉對細(xì)菌性腦膜炎造成海馬損傷的保護(hù)及機(jī)制研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2016年

3 李玲;腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子及其受體在實驗性細(xì)菌性腦膜炎的表達(dá)和神經(jīng)保護(hù)作用的研究[D];浙江大學(xué);2003年

4 劉心潔;基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制劑在幼鼠細(xì)菌性腦膜炎中的試驗研究[D];山東大學(xué);2004年

5 馮梅;SHP2在幼鼠細(xì)菌性腦膜炎中的表達(dá)及原釩酸鈉對腦膜炎腦損害的影響[D];山東大學(xué);2007年

6 鄧敏峰;腦脊液腫瘤壞死因子-α對鑒別細(xì)菌性腦膜炎及病毒性腦膜炎診斷價值：系統(tǒng)綜述和Meta分析[D];南方醫(yī)科大學(xué);2013年

7 吳興華;廣西貴港市急性腦炎腦膜炎癥候群監(jiān)測應(yīng)用實踐與世界衛(wèi)生組織乙腦監(jiān)測手冊的現(xiàn)場評估[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2010年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 段欠欠;公共引物介導(dǎo)的多重PCR技術(shù)在細(xì)菌性腦膜炎診斷中的應(yīng)用研究[D];蘇州大學(xué);2015年

2 康莉華;探究顆粒蛋白前體在細(xì)菌性腦膜炎發(fā)病中的作用[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2016年

3 劉文婷;部分地區(qū)三種主要細(xì)菌性腦膜炎病例經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)調(diào)查[D];中國疾病預(yù)防控制中心;2016年

4 徐衛(wèi)華;某兒童醫(yī)院兒童細(xì)菌性腦膜炎預(yù)后不良危險因素分析[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2014年

5 尚利宏;細(xì)菌性腦膜炎患兒腦脊液中興奮性氨基酸的變化及意義[D];山西醫(yī)科大學(xué);2003年

6 陳益華;新生兒細(xì)菌性腦膜炎48例臨床分析[D];浙江大學(xué);2011年

7 張莉;細(xì)菌性腦膜炎病原學(xué)及S100B蛋白在其早期診斷中價值的研究[D];復(fù)旦大學(xué);2013年

8 鄭廣群;bFGF在實驗性細(xì)菌性腦膜炎表達(dá)動態(tài)變化的研究[D];昆明醫(yī)學(xué)院;2006年

9 陳晨;醫(yī)院獲得性腦膜炎流行病學(xué)調(diào)查及診斷數(shù)學(xué)模型構(gòu)建的初步研究[D];復(fù)旦大學(xué);2012年

10 劉穎;3％氯化鈉輔助治療兔大腸桿菌腦膜炎時對外周臟器的影響[D];中南大學(xué);2010年

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本文編號：1731413