本文選題：醫(yī)用臭氧　切入點：慢性乙型病毒性肝炎　出處：《南方醫(yī)科大學》2013年碩士論文

【摘要】：背景 乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染是最嚴重和最普遍的健康問題之一,全世界約有20億人受累。盡管從1982年開始使用HBV疫苗后,HBV感染率大為下降,全世界至今仍有超過3.5億的慢性HBV攜帶者。HBV感染呈世界性流行,但不同地區(qū)HBV感染的流行強度差異很大,其中約75%分布于亞太平洋地區(qū)。隨著感染時間延長,HBV感染者發(fā)生肝臟功能失代償、肝硬化、肝細胞癌的風險亦逐漸增加,全世界每年約有50—120萬人死于HBV感染相關的終末期肝病。我國屬HBV感染高流行區(qū),一般人群的HBsAg陽性率為9.09%,約有9300萬HBV感染者,其中2000萬為慢性活動性肝病患者。因此,慢性HBV感染依然是一個具挑戰(zhàn)性的全球健康問題。 隨著對乙型肝炎病毒學、免疫學及慢性感染自然史認識的提高,目前公認HBV復制是免疫介導肝損傷和疾病進展的關鍵驅動因素。來自亞洲、歐洲及美國的指南均推薦核苷(酸)類似物及干擾素用于慢性乙型病毒性肝炎治療。這些藥物可有效的抑制病毒復制和阻止疾病進展。干擾素(interferon)是第一個獲準治療慢性乙型肝炎抗病毒治療的藥物,上市已20余年時間,總體是安全的。但隨著干擾素臨床應用的日益增多,在治療過程中出現(xiàn)的一些不良反應也日益引起關注,尤其可能導致較嚴重的自身免疫性疾病、甲狀腺功能亢進、精神性疾病(抑郁癥)等。干擾素僅對少數(shù)患者有效,且副作用較常見而限制其使用。自1998年以來,一些有效的口服抗病毒藥物的批準使用使乙型肝炎的治療發(fā)生了革命性的變化。目前批準用于抗HBV治療的口服的核苷(酸)類似物(拉米夫定、阿德福韋、替比夫定和恩替卡韋等)。這些藥物可有效的抑制病毒復制,阻止疾病進展,改善肝臟組織學變化。但是拉米夫定因其耐藥率較高而影響療效,限制其長期使用；阿德福韋酯耐藥率較低,但其抗病毒能力并不理想；恩替卡韋抗病毒療效好,且耐受性好,但其長期療效尚不清楚。因此,我們需要尋找新的藥物或治療策略來提高慢性乙型肝炎治療的效果。 近年,醫(yī)用臭氧用于治療乙型病毒性肝炎成為一種新的探索。醫(yī)用臭氧是臭氧與醫(yī)用純氧的混合氣體,可用于治療椎間盤突出癥、風濕性關節(jié)炎、潰瘍性結腸炎等多種疾病。臭氧作用全血后產生活性氧(ROS,主要是H202)和脂質過氧化產物(LOPs),這兩種產物分別作用于血液中的各種成分(單核細胞、血小板、紅細胞、白細胞)及內皮細胞和其他器官,產生各種效應,近年來過氧化氫(H202)被認為是動、植物細胞中一個重要的細胞內信使,因此臭氧是通過其反應產物間接發(fā)揮作用。中國大陸在2004年底開始臭氧治療乙型病毒性肝炎的嘗試并且初見療效,醫(yī)用臭氧有望成為治療慢性乙型肝炎的一種新的策略。此研究旨在通過隨機、三臂平行對照、開放多中心的臨床試驗驗證醫(yī)用臭氧自血療法治療慢性乙型病毒性肝炎的安全性及有效性,為醫(yī)用臭氧治療慢性乙型病毒性肝炎的臨床應用提供循證醫(yī)學依據。 目的 驗證醫(yī)用臭氧治療慢性乙型病毒性肝炎的安全性及有效性,為醫(yī)用臭氧治療慢性乙型病毒性肝炎的臨床應用提供循證醫(yī)學依據。 方法 1.實驗設計：本多中心隨機對照試驗在我國三家醫(yī)院同時進行。該臨床研究遵循《赫爾辛基宣言》和中國有關臨床研究的規(guī)范、法規(guī)。入選前所有受試者應簽署知情同意書。 患者入選按1：1：1的比例隨機分三組：A組：試驗器械組(天益公司生產的醫(yī)用臭氧治療儀,臭氧自體血療法,每周3次,連續(xù)12周治療)、B組：對照器械組(赫美斯醫(yī)用臭氧治療儀,臭氧自體血療法,每周3次,連續(xù)12周治療)、C組：藥物對照組(甘利欣膠囊150mg每日3次,口服) 入選標準：(1)慢性乙型肝炎成年患者,即HBsAg陽性超過6個月以上,ALT升高,血清HBV DNA活躍復制。(2)年齡大于16歲；ALT大于2倍正常上限,TBIL低于80μmol/L;(3)血清HBV DNA大于1.0×104IU/ml。 排除標準：(1)出血性或溶血性疾病者；(2)失代償性肝病或嚴重代謝性肝�。�(3)合并HIV或HCV感染者；(4)半年內用過干擾素或核苷類似物等抗乙肝病毒治療藥物；(5)長期免疫抑制劑治療者,包括器官移植患者；(6)妊娠者；(7)長期酗酒或吸毒,且戒毒戒酒未滿半年者；(8)外周靜脈采血困難者；(9)腫瘤患者,或肝內占位病變未排除肝癌者,或AFP大于100ng/ml者；(10)有嚴重心、腎疾病、高血壓病或嚴重電解質紊亂者,甲狀腺功能亢進者；(11)同時參加其他臨床試驗者。 2.療效評估： 主要療效指標：病毒學應答率,即治療12周結束時血清HBV DNA低于1000IU/ml,或HBV DNA較基線降低2log。 次要療效指標包括在治療12周結束時HBeAg血清轉換率(即為HBeAg消失,并出現(xiàn)anti-HBe患者比率)；生化學應答率(即為ALT水平低于檢測值上限)和HBV DNA轉陰率(即為HBV DNA低于1000IU/ml患者比率)。血清HBeAg, anti-HBe和HBV DNA檢測均集中在中心實驗室完成,血清HBeAg, anti-HBe采用AxSYM (Abbott)檢測；HBV DNA定量采用COBAS檢測(羅氏診斷)。 3.安全性評估：安全性評估包括不良事件、實驗室檢查、生命體征以及治療器械安全穩(wěn)定性。不良事件的嚴重程度被分為三等級(輕、中、重),因果關系由研究者決定。安全性在基線、治療4、8、12周后進行評估。安全性分析包括所有已隨機分組并接受至少一次治療以及在基線評估后至少進行過一次安全性評估的所有患者。 4.統(tǒng)計分析：根據既往醫(yī)用臭氧治療CHB療效數(shù)據及甘草酸二銨治療資料,12周療程病毒學應答率分別為22%和3%,設定雙側檢驗水準為0.05；檢驗效能(power)為80%；平衡設計,即試驗組與對照組比例為1：1：1。應用樣本量估算專業(yè)軟件nQuery7.0,由上述參數(shù)求得每組樣本量至少為57例,考慮10%的剔除脫落率,最終確定本試驗每組的樣本量為63例,3組共需189例。采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析；對三組基線數(shù)據(包括人口學指標等)進行描述性分析；每治療組應答率均計算95%可信區(qū)間；二分類定性變量組間療效比較用Pearson χ2檢驗,必要時采用Fisher檢驗；定量變量用隨機區(qū)組設計的方差分析進行總體均數(shù)的差異顯著性比較,組間比較用bonferroni法；所有治療超過8周的患者均進行有效率統(tǒng)計。安全性分析采用Pearson χ2檢驗比較三組不良事件發(fā)生率。 結果 1.臨床資料：共189例CHB受試者入組,男143例,女46例,中位年齡30(17-61)歲。其中A組(國產醫(yī)用臭氧發(fā)生儀治療組)63例患者：男53例,女10例,中位年齡30(17-61)歲,其中2例剔除,3例退出治療；B組(德國赫美斯醫(yī)用臭氧發(fā)生儀治療)63例患者：男43例,女20例,中位年齡33(20-57)歲,其中1例剔除,1例退出治療。C組(甘利欣膠囊口服治療組)63例患者：男43例,女16例,中位年齡28(19-60)歲,其中2例剔除,6例退出治療。退出失訪率符合設計要求。三組間性別、年齡、ALT、HBV DNA基線資料比較無顯著性差異。 2.療效評估：治療結束時A、B、C組患者病毒學應答率(22.4%,16.4%vs10.7%,p=0.246),A組與B組間無差異(p=0.408),A組與C組無差異(p=0.095),B組與C組間無差異(p=0.0.374),三組間及每兩組相比較均無顯著性差異。三組患者ALT復常率(33.9,35.5%vs26.8%,p=0.567),A組與B組無差異(p=0.860),A組與C組無差異(p=0.413),B組與C組無差異(p=0.311),三組間及每兩組相比較均無顯著性差異。HBeAg血清轉換率(12.1%,2.4%vs2.2%,p=0.096),A組與B組無差異(p=0.165),A組與C組無差異(p=0.155),B組與C組無差異(p=1.0),三組間及每兩組相比較均無顯著性差異。 3.不良反應評估：治療結束時不良反應發(fā)生率(1.7%,3.3%vs7.3%,p=0.304),A組與B組無差異(p=1.0),A組與C組無差異(p=0.198),B組與C組無差異(p=0.421),三組間及每兩組相比較均無顯著性差異。兩組醫(yī)用臭氧治療儀在治療過程中均未出現(xiàn)嚴重故障。 結論 1.兩醫(yī)用臭氧治療組療效相似(P=0.408)。醫(yī)用臭氧與甘草酸二銨膠囊療效相比無顯著性差異,甘草酸二銨(甘利欣)膠囊在本研究中也顯示出一定的抗病毒作用。 2.醫(yī)用臭氧用于治療慢性乙型病毒性肝炎,其抗炎療效(生化學應答率)與甘草酸二銨膠囊相似,顯示醫(yī)用臭氧治療慢乙肝有一定的抗炎效果。 3.醫(yī)用臭氧治療慢性乙型病毒性肝炎不良反應少,安全性好。
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【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2013
【分類號】：R512.62

【參考文獻】

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本文編號：1710226