本文選題：慢性丙型肝炎　切入點(diǎn)：肝纖維化　出處：《南方醫(yī)科大學(xué)》2014年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：研究背景和目的 丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus, HCV)感染是造成慢性肝炎、肝硬化及肝癌的重要原因之一。目前全球約有1.3-1.7億人感染HCV。一旦感染HCV將有50%-85%的患者進(jìn)展為慢性丙型病毒性肝炎(Chronic Hepatitis C, CHC)。約15%的慢性丙型肝炎在20年內(nèi)進(jìn)展為肝硬化,每年1%-5%的肝硬化患者進(jìn)展為肝癌,確診肝癌的患者在確診當(dāng)年的死亡率約為3.3%。 慢性丙型肝炎治療的長期目標(biāo)為降低HCV相關(guān)肝硬化、肝衰竭與肝細(xì)胞癌的發(fā)生率,降低HCV相關(guān)病死率,改善患者生活質(zhì)量。慢性丙型肝炎的進(jìn)展和預(yù)后受多種因素的影響,包括抗病毒治療,感染者的年齡和性別、病毒感染方式、飲酒、病毒基因型、肝脂肪變性、合并其他病毒感染等。 目前,國際公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案(SOC, standard of care)為聚乙二醇化干擾素(Pegylated interferon, Peg-IFN)聯(lián)合利巴韋林(RBV)。只要診斷明確,有臨床抗病毒治療的適應(yīng)證/無禁忌癥的慢性丙型肝炎患者,都要進(jìn)行積極的抗病毒治療。經(jīng)過正確及時(shí)的抗病毒治療以后,相當(dāng)比例(65%左右)的CHC患者能夠取得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(Sustained virological response, SVR)。獲得SVR的患者不僅可降低肝硬化及肝癌等的發(fā)生率；多數(shù)患者可以實(shí)現(xiàn)臨床治愈。因此臨床上對CHC的抗病毒治療應(yīng)該采取更為積極的態(tài)度。雖然近期兩個(gè)新型的蛋白酶抑制劑Boceprevir和Telaprevir已經(jīng)在歐美國家被批準(zhǔn)用于臨床,但國內(nèi)尚未被批準(zhǔn),且由于費(fèi)用昂貴、中國患者對聚乙二醇化干擾素聯(lián)合利巴韋林治療應(yīng)答率高,因此對慢性丙型肝炎的治療,SOC方案還將持續(xù)很長時(shí)間。影響CHC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案療效的基線因素很多,HCV基因分型結(jié)果是最為重要的基線因素。約40%-50%的1或4型患者及80%的2或3型患者可取得SVR。IL-28基因多態(tài)性也是影響病毒學(xué)應(yīng)答的重要因素。研究結(jié)果顯示,IL-28B rs12979860CC基因型和rs8099917TT基因型與1、4型HCV感染患者干擾素治療效果有高度關(guān)聯(lián)性,攜帶這兩種基因型的患者獲得SVR的概率較高。 感染HCV時(shí)的年齡是影響慢性丙型肝炎進(jìn)展的重要因素之一,丙型肝炎相關(guān)的肝硬化的發(fā)展是一個(gè)動(dòng)態(tài)變化的過程,而隨著年齡增長,肝硬化速度加快。40歲以下人群及女性感染丙肝病毒后,自發(fā)性病毒清除率較高。40歲以上人群和男性感染者病毒不容易清除,并易發(fā)展為肝硬化和肝癌。 輸血感染丙型肝炎病毒者一般病情發(fā)展較快,性傳播的感染者預(yù)后較好。這可能與輸血后一次性進(jìn)入體內(nèi)的病毒量較多有關(guān)。 大量飲酒是肝病進(jìn)展的獨(dú)立影響因素,在CHC患者酒精能促進(jìn)丙型肝炎病毒在人體肝細(xì)胞中的增殖,明顯加重病毒血癥；還會(huì)干擾a-干擾素的抗病毒活性,降低干擾素的療效。因此,慢性丙型肝炎患者中的飲酒者更容易發(fā)展為肝硬化和肝癌。另一方面,在慢性丙型肝炎或其它慢性肝病,飲用咖啡可能有助于降低總體死亡率。研究提示,飲用大量咖啡可能與減緩肝纖維化及肝脂肪變性的進(jìn)展、減輕胰島素抵抗及較低的ALT水平相關(guān)。 肝脂肪變性是慢性丙型肝炎的組織學(xué)特征,研究表明,在CHC患者,肝脂肪變性與肝纖維化分期相關(guān)。一些研究認(rèn)為,同非酒精性脂肪性肝炎一樣,HCV感染可觸發(fā)肝脂肪變性。HCV感染可引起胰島素抵抗,而胰島素抵抗是非酒精性脂肪性肝炎的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。也有研究發(fā)現(xiàn),HCV感染可能與肝脂肪變性有直接關(guān)系,尤其在HCV基因3型患者。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),HCV基因3型感染是肝脂肪變性的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。然而,在慢性HCV感染的患者,并沒有足夠的證據(jù)證明肝脂肪變性與纖維化分期的聯(lián)系。 病毒因素也與丙型肝炎進(jìn)展顯著相關(guān),實(shí)際上,不同病毒基因型的丙型肝炎病毒感染的自然史不同。近期研究發(fā)現(xiàn),與其他基因型相比,HCV基因3型患者的致死率更高,HCV基因2型患者更易出現(xiàn)病毒波動(dòng)并導(dǎo)致嚴(yán)重的肝臟病變。與此相反,研究并未發(fā)現(xiàn)病毒載量與肝纖維化或肝損傷的關(guān)系。 ALT升高是肝內(nèi)炎癥活動(dòng)的重要標(biāo)志,在慢性肝炎患者,ALT升高與肝纖維化進(jìn)展密切相關(guān)。ALT正常的患者肝纖維化進(jìn)展速度緩慢,但ALT正常并不能排除肝纖維化進(jìn)展。 丙型肝炎合并其他病毒性肝炎、艾滋病、血吸蟲病及脂肪肝等,使用具有肝毒性的藥物或接觸有毒物質(zhì)都會(huì)使丙型肝炎雪上加霜,加速肝病的進(jìn)程。 除上述因素外,近期研究發(fā)現(xiàn),維生素D可能也與慢性丙型肝炎的預(yù)后有關(guān)。補(bǔ)充維生素D可提高CHC患者的快速病毒學(xué)應(yīng)答(RVR)、早期病毒學(xué)應(yīng)答(EVR)及SVR；維生素D缺乏可能導(dǎo)致慢性丙型肝炎治療無應(yīng)答；維生素D及其相關(guān)的基因多態(tài)性可共同影響CHC患者抗病毒治療的療效及肝纖維化進(jìn)展的速率；在肝臟,維生素D缺乏也與肝纖維化的快速進(jìn)展以及嚴(yán)重的肝臟炎癥相關(guān)。 以色列兩個(gè)小型的前瞻性的隨機(jī)對照研究表明,在Peg-IFN/RVB治療的1型或2/3型CHC,每天補(bǔ)充2000IU維生素D3,當(dāng)25(OH)D水平32ng/ml時(shí),與未補(bǔ)充者相比,有更高的SVR率。此外補(bǔ)充維生素D可提高患者抗病毒治療的應(yīng)答率、減少復(fù)發(fā)、改善胰島素抵抗指數(shù)。Bitetto等對42位診斷為難治性丙型肝炎(Refractory hepatitis C, RHC)患者的臨床試驗(yàn)中顯示,在干擾素聯(lián)合利巴韋林治療的基礎(chǔ)上,口服維生素D (800IU/d)的患者較未口服者SVR率顯著增高。體外研究表明,維生素D以劑量依賴的方式抑制HCV復(fù)制。同時(shí),維生素D可能還具有干擾素促進(jìn)效應(yīng),故可改善HCV感染患者的抗病毒治療效果。這些均提示維生素D在慢性丙型肝炎抗病毒治療過程中起著重要作用。 最近,Targher等發(fā)現(xiàn)在非酒精性脂肪性肝病患者,維生素D水平是肝脂肪變性、肝纖維化、以及肝臟炎癥活動(dòng)的獨(dú)立影響因素。體外研究提示維生素D可與維生素D受體結(jié)合后,干擾炎癥反應(yīng)和纖維化過程。Petta等通過對197例HCV基因1型患者和49例健康對照者的研究發(fā)現(xiàn),維生素D水平不僅與慢性病性肝炎的SVR有關(guān),還與CHC患者的肝纖維化分期及炎癥分級相關(guān)。并提出和其他的肝纖維化危險(xiǎn)因素如嚴(yán)重纖維化,年齡,低膽固醇水平及炎癥活動(dòng)一樣,維生素D水平也是肝纖維化進(jìn)展的獨(dú)立影響因素。Grunhage等對712例接受超聲彈性瞬時(shí)成像檢查的慢性肝病患者的研究發(fā)現(xiàn),血清維生素D水平與肝纖維化分期負(fù)相關(guān)。 但2013年的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),接受標(biāo)準(zhǔn)抗病毒治療后,未獲得SVR的患者的基線維生素D水平(84.7mmol/L)高于獲得SVR的患者(76.6mmol/L),且維生素D的水平與肝纖維化分期或肝纖維化進(jìn)展速率并沒有聯(lián)系。Ladero等對108位接受超聲彈性瞬時(shí)成像診斷的CHC患者的研究發(fā)現(xiàn),維生素D水平與肝纖維化分期無關(guān),對于接受短暫維生素D治療的患者,肝纖維化程度并未改變。 維生素D是一種脂溶性的激素原,可通過促進(jìn)鈣和磷酸鹽的吸收和代謝維護(hù)骨骼和肌肉健康。有維生素D2(膽骨化醇)和維生素D3(鈣化醇)兩種主要形式,來自于光照合成或食物吸收。食物中的維生素D在小腸被吸收后,參入乳糜微粒經(jīng)淋巴入血,在血液中與維生素D結(jié)合蛋白(DBP)結(jié)合運(yùn)輸至肝臟,在肝臟25-羥化酶(CYP2R1)催化下形成25-羥化維生素D3(25(OH)D),25(OH)D是肝內(nèi)的儲存和血液運(yùn)輸?shù)闹饕问健Ｖ笥芍饕磉_(dá)在腎臟和部分在角質(zhì)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和前列腺細(xì)胞的25(OH)D-1a-hydroxylase酶(CYP27B1),將25(OH)D轉(zhuǎn)換為1,25-dihydroxyvitamin D(1,25(OH)2D3),再進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成1,24,25(OH)-VD,在肝內(nèi)可與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合,隨膽汁排出體外。維生素D通過與維生素D受體(vitamin D receptor, VDR)結(jié)合發(fā)揮作用。VDR的配體為1,25(OH)2D3,受體與配體相結(jié)合形成激素受體復(fù)合物,再與細(xì)胞核的維生素D反應(yīng)元件相結(jié)合,激活或抑制含有維生素D反應(yīng)元件的基因,從而發(fā)揮其生物學(xué)作用。 最新研究發(fā)現(xiàn)維生素D具有廣泛的重要生理功能,除調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣磷平衡外,維生素D還是一種新的神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)激素,對細(xì)胞免疫具有重要的調(diào)節(jié)作用,主要表現(xiàn)為對單核／巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞,以及胸腺細(xì)胞增殖分化的影響,進(jìn)而影響這些細(xì)胞的功能,從而發(fā)揮抗炎、抗纖維化、抗腫瘤等作用。 抗原呈遞細(xì)胞(antigen-presenting cell, APC)核內(nèi)表達(dá)VDR。通過VDR介導(dǎo),1,25(OH)2D3可以明顯下調(diào)組織相容性復(fù)合體(MHC-Ⅱ)類分子和共刺激信號分子CD40在單核細(xì)胞的表達(dá)。1,25(OH)2D3能夠影響樹突狀細(xì)胞(dendritic cells, DCs)生命周期中幾乎所有的主要階段,包括阻礙單核細(xì)胞分化成DCs；阻止幼稚DCs向成熟DCs分化,減少DCs分泌IL-12和增加IL-10的產(chǎn)生。 正常人外周血單核白細(xì)胞存在VDR。靜止的正常外周血B和T細(xì)胞不存在VDR,激活的B和T可表達(dá)VDR。T細(xì)胞免疫受1,25(OH)2D3調(diào)節(jié),維生素D缺乏和過量都會(huì)抑制T細(xì)胞調(diào)節(jié)免疫。1,25(OH)2D3選擇性地抑制CD4+T細(xì)胞,尤其是Thl型細(xì)胞因子IL-2和IFN-γ已經(jīng)被證明是1,25(OH)2D3的直接目標(biāo)。1,25(OH)2D3可以通過阻止IL-2轉(zhuǎn)錄因子活化、T細(xì)胞核因子(nuclear factor of activated T cells NF-AT)復(fù)合體的形成,抑制IL-2的分泌。同時(shí),1,25(OH)2D3可以上調(diào)Th2細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞活性,抑制Thl細(xì)胞,促進(jìn)CD4+T分化時(shí)偏向Th2細(xì)胞,即1,25(OH)2D3能調(diào)控Thl/Th2免疫偏移。 維生素D的抗炎癥作用與免疫調(diào)節(jié)相關(guān)。它可以抑制Thl應(yīng)答,減少IL-2和IFN-γ等促炎因子生成；同時(shí)增強(qiáng)Th2功能,促進(jìn)IL-6、IL-4、IL-5、IL-10等抗炎癥細(xì)胞因子分泌。 臨床和實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),1,25(OH)2D3可能具有抗纖維化作用。肝星狀細(xì)胞(Hepatic stellate cells, HSCs)活化是肝纖維化發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié),維生素D能夠抑制細(xì)胞周期蛋白表達(dá),減少HSCs增殖；抑制膠原蛋白Ial啟動(dòng)子的活性,減少產(chǎn)物生成；增加基質(zhì)金屬蛋白酶活性,抑制其抑制因子表達(dá),增強(qiáng)膠原溶解,從而抑制肝纖維化的進(jìn)展。 為探討維生素D對慢性丙型肝炎抗病毒治療療效及預(yù)后的影響,在本文通過meta分析的方法分別比較接受聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療獲得SVR的患者和未獲得SVR患者的基線維生素D水平,及不同纖維化分期的CHC患者的維生素D水平。以初步探討維生素D與慢性丙型肝炎的聯(lián)系。 第一部分基線維生素D水平和慢性丙型肝炎抗病毒治療持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的關(guān)系 研究方法 檢索Cochrane圖書館臨床對照試驗(yàn)庫(CENTRAL)、PubMed、EMBASE. Web of science、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、相關(guān)期刊論文(CNKI)、維普期刊數(shù)據(jù)庫。篩選其中有關(guān)基線維生素D水平與HCV慢性感染者接受標(biāo)準(zhǔn)抗病毒治療的文獻(xiàn),meta分析比較SVR組和非SVR組的基線維生素D水平。 結(jié)果 共檢索到210篇相關(guān)文獻(xiàn),其中符合納入標(biāo)準(zhǔn)5篇,均為HCV基因1、4型,meta分析結(jié)果顯示,SVR組與非SVR組基線維生素D水平的加權(quán)平均數(shù)(WMD)為6.759(95%CI：1.786,11.733),兩組的基線維生素D水平的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.66,P=0.008)。 結(jié)論 HCV基因1、4型慢性感染者接受標(biāo)準(zhǔn)抗病毒治療,獲得SVR者的基線維生素D水平高于未獲得SVR者。因此對HCV1、4型的患者,治療前補(bǔ)充維生素D可能會(huì)取得較理想的治療效果。 第二部分維生素D水平與慢性丙型肝炎肝纖維化分期的關(guān)系 方法 檢索Cochrane圖書館臨床對照試驗(yàn)庫(CENTRAL)、PubMed、EMBASE、 Web of science、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、相關(guān)期刊論文(CNKI)、維普期刊(VP)數(shù)據(jù)庫的相關(guān)文獻(xiàn)。入選標(biāo)準(zhǔn)：18歲以上慢性丙型肝炎患者的臨床研究,基因型及人種不限。meta分析肝纖維化分期與維生素D水平的關(guān)系。 結(jié)果 共檢索文獻(xiàn)707篇,其中符合納入標(biāo)準(zhǔn)6篇；2篇文獻(xiàn)根據(jù)種族不同分開分析維生素D水平與肝纖維化分期的關(guān)系,因此本研究中共納入8組數(shù)據(jù)。4種不同的方法被用于肝組織學(xué)的診斷。2篇METAVIR評分系統(tǒng),2篇Scheuer numerical評分系統(tǒng),1篇Ishak Modified Knodell Histological Activity Index評分系統(tǒng)和1篇Fibro-Test評分系統(tǒng)。我們將其他肝纖維化診斷方法均轉(zhuǎn)換為METAVIR系統(tǒng)并根據(jù)METAVIR評分分組：F0-F2為輕度纖維化組,F3/F4為嚴(yán)重肝纖維化組。meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)輕度纖維化組的維生素D水平顯著高于(WMD:3.627,95%CI:2.476-4.778)嚴(yán)重肝纖維化組(Z=6.18,P=0.000)。 結(jié)論 我們的研究結(jié)果表明輕度纖維化患者的維生素D水平顯著高于嚴(yán)重纖維化患者,提示在CHC患者中,維生素D可能參與的抗纖維化過程。目前尚無治療肝纖維化的特效藥,而維生素D由于副作用少、服用方便,可能為抗纖維化治療提供一個(gè)新的方向。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R512.63

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：1630016