本文選題：巨噬細(xì)胞　切入點(diǎn)：BBI　出處：《武漢大學(xué)》2016年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：大豆含有多種具有生物活性的蛋白質(zhì)和多肽,Kunitz抑制劑(KI)和Bowman-Birk抑制劑(BBI)是大豆中最豐富的兩種蛋白酶抑制劑,具有顯著的抗炎作用。BBI和KI的抗炎作用已經(jīng)在體外實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物模型和臨床研究中得到了充分的證實(shí)。炎癥可導(dǎo)致免疫激活,而免疫激活和炎癥與HIV感染者的疾病進(jìn)程相關(guān)。宿主天然免疫反應(yīng)在控制炎癥和病毒感染中發(fā)揮了重要作用。巨噬細(xì)胞是天然免疫系統(tǒng)的主要免疫細(xì)胞。巨噬細(xì)胞在HIV感染的發(fā)病機(jī)制中的重要性體現(xiàn)在其雙重作用：一方面它參與宿主的抗HIV免疫反應(yīng)；另一方面它是HIV的主要靶細(xì)胞和潛藏庫(kù)。大量研究表明,HIV能抑制宿主細(xì)胞的抗病毒信號(hào)通路,導(dǎo)致慢性持續(xù)感染。由于HIV可整合于宿主細(xì)胞的DNA內(nèi),清除靶細(xì)胞中的病毒是治愈HIV感染的關(guān)鍵。因此,激活被HIV抑制的靶細(xì)胞內(nèi)的抗病毒免疫反應(yīng)有利于控制和清除病毒。1.BBI抑制HIV進(jìn)入巨噬細(xì)胞BBI是一種水溶性的小分子蛋白質(zhì)。作為大豆來源的蛋白酶抑制劑,BBI具有抗炎作用。早期的研究表明,BBI在非細(xì)胞體系中可抑制HIV的逆轉(zhuǎn)錄酶活性。但目前尚無有關(guān)BBI在細(xì)胞水平抑制HIV感染的報(bào)道。在本研究中,我們探討了BBI對(duì)HIV進(jìn)入細(xì)胞的影響。結(jié)果顯示,BBI可抑制HIV進(jìn)入巨噬細(xì)胞。對(duì)其機(jī)制的研究表明,BBI可降低HIV進(jìn)入細(xì)胞的主要受體CD4和輔助受體CCR5的表達(dá),此外,BBI還能增加巨噬細(xì)胞產(chǎn)生CCR5的配體,CC趨化因子(RANTES,MIP-1α和MIP-1β)的表達(dá)。CC趨化因子的中和抗體可抵消BBI介導(dǎo)的抗HIV效應(yīng)。這些結(jié)果表明,BBI具有阻止HIV進(jìn)入靶細(xì)胞的功能。2.BBI和KI通過JAK/STAT信號(hào)通路抑制HIV感染巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞在炎癥和免疫激活中發(fā)揮著重要作用,而免疫激活和炎癥與HIV感染者的疾病進(jìn)程密切相關(guān)。作為大豆來源的胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶抑制劑,BBI和KI具有顯著的抗炎作用。在本研究中,我們探討了BBI和KI對(duì)HIV感染巨噬細(xì)胞的影響。我們的研究顯示,BBI和KI能有效地抑制HIV感染巨噬細(xì)胞,并且沒有細(xì)胞毒作用。對(duì)其機(jī)制的研究顯示,BBI和KI處理的巨噬細(xì)胞能產(chǎn)生多種抗病毒ISGs,包括Mx2,OAS-1,viperin,ISG15和ISG56.BBI和KI還能誘導(dǎo)HIV限制因子的表達(dá),包括APOBEC3F,APOBEC3G和tetherin.除此之外,BBI和KI處理的巨噬細(xì)胞可誘導(dǎo)IFN-β的表達(dá)。IFN-β是JAK/STAT信號(hào)通路的主要激活劑。用JAK抑制劑阻斷JAK/STAT信號(hào)通路可抵消BBI和KI誘導(dǎo)的抗病毒因子和抗HIV效應(yīng)。這些結(jié)果說明,BBI和KI可激活巨噬細(xì)胞內(nèi)的天然免疫反應(yīng),產(chǎn)生多種能在HIV復(fù)制周期的多個(gè)關(guān)鍵步驟發(fā)揮抑制作用的抗病毒因子。因此,BBI和KI具有預(yù)防和治療HIV感染的潛在藥用價(jià)值。
[Abstract]:Soybean contains a variety of bioactive protein and polypeptide Kunitz inhibitor (Ki) and Bowman-Birk inhibitor (BBI) are two of the most abundant protease inhibitors in soybean. The anti-inflammatory effects of BBI and Ki have been tested in vitro. Animal models and clinical studies have been well documented. Inflammation can lead to immune activation, Host innate immune response plays an important role in controlling inflammation and viral infection. Macrophages are the main immune cells in the innate immune system. The importance of cell in the pathogenesis of HIV infection lies in its dual role: on the one hand, it participates in the host's anti-#en1# immune response; On the other hand, it is the main target cell and latent library of HIV. A large number of studies have shown that HIV can inhibit the antiviral signaling pathway of host cells and lead to chronic persistent infection. Because HIV can be integrated into DNA of host cells, Removing viruses from target cells is the key to curing HIV infection. Activation of antiviral immune response in target cells inhibited by HIV is beneficial to the control and clearance of virus. 1. BBI inhibits the entry of HIV into macrophages BBI is a water-soluble small molecular protein. Antiinflammatory effects. Early studies have shown that BBI can inhibit the reverse transcriptase activity of HIV in non-cellular systems. However, there is no report of BBI inhibiting HIV infection at the cell level. We investigated the effect of BBI on the entry of HIV into macrophages. The results showed that BBI could inhibit the entry of HIV into macrophages. The study of its mechanism showed that BBI could reduce the expression of CD4 and CCR5, the main receptor and coreceptor of HIV into the cells. In addition, BBI could also increase the expression of CCCC chemokines (RANTESMIP-1 偽 and MIP-1 尾) in macrophages. The neutralizing antibodies of CC chemokines could counteract the anti-#en3# effect mediated by BBI. These results suggest that BBI can prevent HIV from entering target cells. 2.BBI and Ki play an important role in inflammation and immune activation by inhibiting macrophages infected with HIV through JAK/STAT signaling pathway. However, immune activation and inflammation are closely related to the disease progression of HIV infection. Trypsin and chymotrypsin inhibitors, such as trypsin and chymotrypsin, have significant anti-inflammatory effects in this study. We investigated the effects of BBI and Ki on HIV infected macrophages. Our results showed that BBI and Ki could effectively inhibit HIV infected macrophages. The study of its mechanism showed that macrophages treated with BBI and Ki could produce many kinds of anti-virus ISGs, including Mx2OAS-1 viperinine ISG15, ISG56.BBI and Ki, which could also induce the expression of HIV limiting factors. Besides, macrophages treated with BBI and Ki can induce IFN- 尾 expression. IFN- 尾 is the main activator of JAK/STAT signaling pathway. Blocking JAK/STAT signaling pathway with JAK inhibitor can counteract anti-viral factor and anti-#en4# effect induced by BBI and Ki. These results suggest that BBI and Ki can activate innate immune responses in macrophages, It produces a variety of antiviral factors that can inhibit HIV infection in several key steps of HIV replication cycle. Therefore, BBI and Ki have potential medicinal value in the prevention and treatment of HIV infection.
【學(xué)位授予單位】：武漢大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R512.91

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本文編號(hào)：1597661