本文關(guān)鍵詞： 晚期梅毒 血清學(xué)反應(yīng) 血清固定 認(rèn)知功能 決策 彌散張量成像　出處：《南方醫(yī)科大學(xué)》2013年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：(一)晚期梅毒治療后的血清學(xué)反應(yīng)研究 [背景和目的]近20年來梅毒再度死灰復(fù)燃,全球每年有1200萬新發(fā)梅毒病例,超過90%的患者在發(fā)展中國家。梅毒患者確診后按正規(guī)驅(qū)梅治療,大部分能達(dá)到臨床治愈和血清學(xué)治愈的效果。然而由于抗生素的廣泛使用和耐藥性的挑戰(zhàn),神經(jīng)梅毒日益增多。治療反應(yīng)有相當(dāng)大的差異。早期梅毒給予規(guī)范性治療后,血清學(xué)有效反應(yīng)約75%-100%。也有報道經(jīng)治療有效的早期梅毒仍然有部分患者進(jìn)展為神經(jīng)梅毒,普遍認(rèn)為神經(jīng)梅毒的治療有效性不如早期梅毒。但是晚期梅毒的血清學(xué)相關(guān)報道極少。本課題對晚期梅毒患者進(jìn)行了前瞻性隊(duì)列研究,觀察梅毒患者的血清學(xué)和腦脊液梅毒抗體滴度特征；比較梅毒治療前后的改變情況；分析遠(yuǎn)期預(yù)后的影響因素。旨在為晚期梅毒的治療和隨訪提供參考依據(jù)；也給及早根治早期梅毒提供依據(jù)。 [方法] 1.設(shè)計方法：采用前瞻性隊(duì)列研究。 2.研究對象：資料來自于2006年1月-2012年1月期間連續(xù)性在廣州市腦科醫(yī)院住院或門診診治的梅毒患者。A：納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國CDC晚期梅毒的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②既往從未驅(qū)梅治療；③所有患者均知情同意。B：排除標(biāo)準(zhǔn)：①HIV抗體試驗(yàn)陽性；②基線RPR(-)③隨訪不充分,不到1年者。 3.治療方法：所有患者診斷明確后根據(jù)美國CDC推薦的梅毒治療方案進(jìn)行規(guī)范驅(qū)梅治療。 3.1隨訪治療后定期復(fù)查TPPA和RPR試驗(yàn)滴度,分別于治療前和治療后2周或1個月、6個月和1年。1年以后每半年或一年復(fù)查一次。定期復(fù)查腰穿,測腦脊液(CSF)白細(xì)胞數(shù)、蛋白含量以及RPR滴度。在治療前和治療后1年時分別完成MMSE檢測。 3.2觀察指標(biāo) (1)1年時血清學(xué)反應(yīng),即治療后1年的血清RPR滴度變化情況。①治療有效/治愈(Serological success):血清RPR滴度比基線時下降4倍或4倍以上/RPR轉(zhuǎn)(-)；②治療失敗(Serological failure):指的是血清RPR滴度比基線時上升4倍或4倍以上(在沒有明確的再暴露史情況下)。③血清學(xué)無反應(yīng)或血清固定(Serological nonresponse or serofast status):指的是血清RPR滴度比基線下降或上升2倍以內(nèi)。④血清RPR轉(zhuǎn)陰率：根據(jù)轉(zhuǎn)陰的例數(shù)計算出轉(zhuǎn)陰率。 (2)最終結(jié)局和治療反應(yīng)時間：在隨訪期間血清學(xué)反應(yīng)結(jié)局(同上①②③)。并記錄從治療開始到治療有效的時間,以天計算。 (3)腦脊液正常化：CSF-RPR滴度下降4倍或以上或轉(zhuǎn)陰性；白細(xì)胞從≥10個/uL下降到10個/uL; CSF-蛋白從≥0.45g/L下降到0.45g/L。 (4)亞組分析：神經(jīng)梅毒患者中血清固定和有效組治療前后MMSE分值的比較。 3.3統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS18.0統(tǒng)計軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。定量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)或中位數(shù)(四分位間距)[M(IQR)]表示：定性資料采用例數(shù)(n)和百分率(%)表示。兩組之間的比較采用t檢驗(yàn),治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)。采用多因素Logistic回歸方程分析影響1年時結(jié)局的因素；有效時間的生存分析采用Cox比例風(fēng)險分析；P0.05有統(tǒng)計學(xué)意義。 [結(jié)果] 1一般資料 最后共納入172例梅毒患者,男性127例,占73.8%。平均年齡(50.29±9.21)歲。所有患者隨訪中位天數(shù)是666.50天。其中有癥狀的神經(jīng)梅毒138例(80.23%),89.9%是男性；無癥狀神經(jīng)梅毒10例(5.82%),80%是女性；隱性梅毒24例(13.95%),幾乎是女性(95.8%)。 2治療前RPR分析 所有患者治療前血清RPR中位滴度數(shù)1：8(IQR1:4-1:32)。神經(jīng)梅毒(有癥狀和無癥狀)的血清RPR滴度為1：8,而隱性梅毒為1：4。神經(jīng)梅毒(包括有癥狀和無癥狀)的CSF-TPHA均(+),RPR中位滴度數(shù)1：2(IQR0-1:4)。36.8%的神經(jīng)梅毒CSF-RPR反應(yīng)呈陰性。 31月內(nèi)RPR滴度變化情況 治療后1個月內(nèi)有32.0%血清RPR滴度升高,以升高2倍為主。只有6.25%腦脊液RPR滴度升高,6.25%在治療后1月內(nèi)轉(zhuǎn)陰,70.3%滴度不變。 4治療后1年時預(yù)后 4.11年時血清學(xué)反應(yīng) 1年時95例(55.2%)治療有效／治愈；3例(1.7%)失��；74例(43.0%)血清固定。神經(jīng)梅毒(有癥狀和無癥狀的)患者中,52.7%治療有效,45.3%血清固定。1年時只有21例血清RPR轉(zhuǎn)為陰性,轉(zhuǎn)陰率12.2%。當(dāng)繼續(xù)隨訪至2年,血清RPR轉(zhuǎn)陰率增加到16.1%。 4.2治療1年時腦脊液變化情況 64例神經(jīng)梅毒患者在1年時復(fù)查了腰穿。有18例(28.1%)腦脊液蛋白未正�；�；1年后復(fù)查腦脊液RPR滴度有58例(90.6%)均呈陰性。 4.3有癥狀的神經(jīng)梅毒患者治療前后MMSE比較的亞組分析 138例有癥狀的神經(jīng)梅毒中,1年時有63例(45.7%)血清學(xué)固定,72例(52.2%)血清學(xué)有效。兩組之間治療前MMSE評分無統(tǒng)計學(xué)差異(t=0.429,P=0.669)。經(jīng)過治療后1年兩組患者M(jìn)MSE均有一定程度改善(P0.001)；但血清固定組改善程度更小,治療1年時分值明顯低于血清學(xué)有效組(t=2.947,P=0.004)。 4.4影響預(yù)后的多因素分析 多因素Logistic逐步回歸分析結(jié)果顯示：獨(dú)立影響1年時血清學(xué)有效/治愈的有首次腦脊液蛋白含量(OR=0.241,95%CI0.122-0.475,P0.001)和1月內(nèi)血清滴度是否升高(OR=0.397,95%CI0.195-0.808,P=0.011)。首次CSF蛋白增高和1月內(nèi)血清RPR滴度升高者,1年時血清學(xué)有效反應(yīng)的可能性就越小。 4.5發(fā)生有效反應(yīng)時間的Cox生存分析 治療有效患者的中位天數(shù)212.0天(IQR150.5-388.0)天。獨(dú)立影響血清學(xué)有效反應(yīng)時間的因素是首次血清RPR滴度、首次CSF蛋白含量和年齡。首次血清RPR滴度每增加1倍,發(fā)生有效血清學(xué)反應(yīng)的機(jī)會是1.193倍(RR=1.193,95%CI1.061-1.341,P=0.003),有統(tǒng)計學(xué)意義。也就是首次滴度越高者,滴度下降越快,越快達(dá)到有效反應(yīng)。首次腦脊液蛋白含量超過0.45g/L的患者達(dá)到血清學(xué)有效反應(yīng)的中位天數(shù)大于低于0.45g/L者,差異達(dá)統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.513,95%CI0.343-0.770,P=0.001)。年齡每增加1個階段,發(fā)生有效血清學(xué)反應(yīng)的機(jī)會是0.721倍(RR=0.721,95%CI0.544-0.956,P=0.023),有統(tǒng)計學(xué)意義。年齡越大,血RPR滴度下降越慢,越晚達(dá)到有效。 [結(jié)論] 1.神經(jīng)梅毒患者年齡主要集中在36-59歲之間,平均在50歲左右,神經(jīng)梅毒大多為男性患者；而隱性梅毒幾乎是女性患者,女性更容易被選擇性發(fā)現(xiàn)隱性梅毒。 2.神經(jīng)梅毒和不明病期的隱性梅毒患者的治療前血清RPR滴度均偏低,中位數(shù)為1：8,尤以不明病期的隱性梅毒更多僅1：2—1：4。 3.治療后1月內(nèi)有32.%患者血清RPR滴度上升；CSF-RPR滴度僅6.25%上升。1年時血清學(xué)有效／治愈率55.2%,失敗1.7%,血清固定43.0%；神經(jīng)梅毒(有癥狀和無癥狀的)患者中,52.7%治療有效,45.3%血清固定。1年時血清RPR轉(zhuǎn)陰率僅12.2%,神經(jīng)梅毒有89.1%均不能轉(zhuǎn)陰。部分患者復(fù)查腦脊液,71.9%腦脊液蛋白正�；�,90.6%腦脊液RPR(-)。 4.獨(dú)立影響血清學(xué)有效反應(yīng)和時間的有：首次血清RPR滴度、首次腦脊液蛋白含量和年齡。血清RPR滴度越高、腦脊液蛋白正常和年紀(jì)更輕的RPR滴度下降更快,更容易達(dá)到有效/治愈。 5.和早期梅毒相比,晚期梅毒治療1年的血清學(xué)有效率更低,發(fā)生血清固定更多,反應(yīng)更慢。血清固定的神經(jīng)梅毒患者認(rèn)知功能恢復(fù)更慢,損害更明顯。 (二)血清固定的隱性梅毒患者神經(jīng)認(rèn)知功能和腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)研究 [背景和目的]第一部分研究顯示晚期神經(jīng)梅毒的血清固定現(xiàn)象發(fā)生率高(45.3%),有報道隱性梅毒的血清固定發(fā)生率也高,約40.8%,而隱性梅毒中血清固定者約35%可出現(xiàn)病情復(fù)發(fā),應(yīng)引起高度重視。梅毒有40%在感染早期就可能侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。我們的研究中還提示血清固定在神經(jīng)梅毒的認(rèn)知功能可能有一定的影響,在血清固定的隱性梅毒長期潛伏過程中,是否也已經(jīng)發(fā)生了難以察覺的認(rèn)知功能損害?目前還處于假設(shè)與推測中。為了及早發(fā)現(xiàn)梅毒慢性感染過程中的認(rèn)知損害,阻止發(fā)展到晚期神經(jīng)梅毒,我們進(jìn)一步探索性地對血清固定的隱性梅毒患者進(jìn)行神經(jīng)認(rèn)知測驗(yàn),選用目前國際上較為公認(rèn)的認(rèn)知工具。并設(shè)立與患者年齡、性別、教育年限相匹配的正常對照組進(jìn)行了同樣的神經(jīng)認(rèn)知測驗(yàn),對其中部分自愿受試者完成了磁共振彌散張量成像(DTI),定量檢測腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變,在活體評估白質(zhì)的完整性。以明確：1)血清固定的隱性梅毒患者認(rèn)知功能；2)血清固定的隱性梅毒腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變；3)認(rèn)知功能改變與白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變的關(guān)系。 [方法] 1.設(shè)計方法采用病例-對照試驗(yàn)設(shè)計方法。 2.研究對象患者組均來自2009年10月至2012年5月廣州市腦科醫(yī)院住院或門診患者。對照組來自于廣州市腦科醫(yī)院周邊的社區(qū)健康志愿者及健康配偶。 隱性梅毒組：梅毒螺旋體明膠凝集試驗(yàn)(TPPA)和快速血漿反應(yīng)素(RPR)試驗(yàn)陽性的隱性梅毒患者。A納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國CDC潛伏梅毒的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡25-70歲,小學(xué)畢業(yè)以上文化,志愿參加本研究；③就診前HIV抗體試驗(yàn)呈陰性；④無梅毒的臨床表現(xiàn)：無明顯的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征；⑤接受正規(guī)梅毒治療后1年的血清RPR滴度比基線變化在2倍以內(nèi)；⑥簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)評分24分。B排除標(biāo)準(zhǔn)①有神經(jīng)系統(tǒng)臨床表現(xiàn)；②近3月內(nèi)用過激素及免疫抑制劑；③伴有可致生物學(xué)假陽性的急、慢性疾病,如結(jié)核、麻風(fēng)病,結(jié)締組織疾病,及腫瘤者；④患有腦器質(zhì)性疾病(如腦外傷、腦血管疾病、多發(fā)性硬化、癡呆、癲癇等)、內(nèi)分泌或代謝性疾病(如甲狀腺功能減退、糖尿病等)；明顯軀體疾病、酒精或藥物濫用者；⑤有視聽力障礙影響測試者；⑥無法完成磁共振檢查者(體內(nèi)有金屬植入物或有幽閉恐懼癥等)--針對行彌散張量磁共振檢查者。 健康對照組：經(jīng)血清檢測TPPA陰性且詢問病史和體格檢查后的健康者。A納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡25-70歲,小學(xué)畢業(yè)以上文化,志愿參加本研究；②血清檢測TPPA、RPR、HIV抗體陰性； B排除標(biāo)準(zhǔn)：同病例組。 3.研究方法 3.1一般資料：詳細(xì)記錄患者的一般資料,如年齡、性別、教育年限、職業(yè)、現(xiàn)病史、既往史。 3.2神經(jīng)心理學(xué)背景測試：包括簡易精神狀態(tài)量表(Mini-Mental State Examination, MMSE)、詞匯流暢性試驗(yàn)(verbal fluency test, VFT)、數(shù)字廣度試驗(yàn)(Digital Span, DS)、Stroop測驗(yàn)、聽覺詞匯學(xué)習(xí)測驗(yàn)(auditory vocabulary learning test, AVLT)。 3.3前瞻性記憶(prospective memory, PM)研究：采用Einstein和汪凱等人設(shè)計的前瞻性記憶檢查方法,分別測查基于事件的前瞻性記憶(event-based prospective memory, EBPM)和基于時間的前瞻性記憶(time-based prospective memory, TBPM)成績。 3.4模糊決策認(rèn)知研究：采用愛荷華博弈實(shí)驗(yàn)(Iowa Gambling Task, IGT)。記錄受試者總有利選擇數(shù),每階段有利選擇數(shù)。計算每個階段(有利選擇—不利選擇)的差值。 3.5腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)研究：使用GE3.0T MR儀行頭顱常規(guī)MRI檢查和彌散張量成像(DTI)。在工作站上運(yùn)用Functool軟件包進(jìn)行圖像后處理,測量不同感興趣區(qū)白質(zhì)纖維的各向異性(FA)值。分別在額葉白質(zhì)、頂葉白質(zhì)、顳葉白質(zhì)、枕葉白質(zhì)、胼胝體膝部和壓部、錐體束、前扣帶束、后扣帶束區(qū)域左右對稱部位選取感興趣區(qū)(ROI)。 3.6統(tǒng)計學(xué)處理：采用SPSS18.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計分析。定量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)或中位數(shù)(四分位間距)[M(IQR)]表示；定性資料采用例數(shù)(n)和百分率(%)表示。兩組之間的比較采用t檢驗(yàn)或x2檢驗(yàn),不同組別不同時間點(diǎn)的比較采用重復(fù)測量方差分析(repeated measures ANOVAs).相關(guān)分析采用線性Logistic回歸分析。以P0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。 [結(jié)果] 1.PM測試結(jié)果 1.1一般資料 本研究共納入隱性梅毒患者30例,男性6例(20%)。平均年齡(48.83±11.37)歲,平均受教育年限(9.67±3.46)年；MMSE平均(27.87±1.41)分。對照組30例,兩組在年齡、性別、受教育年數(shù)和MMSE評分的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。 1.2隱性梅毒和對照組神經(jīng)心理學(xué)背景測試結(jié)果 和正常對照組相比,隱性梅毒組僅有AVLT-延遲10分鐘成績更差,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(p0.05)。其余的測試DS.stroop字色測試、VFT.AVLT6即刻回憶和延遲5分鐘回憶及再認(rèn)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。 1.3隱性梅毒和對照組PM測試結(jié)果 與健康對照組相比(EBPM,6.13±1.252；TBPM,4.67±0.922)相比,隱性梅毒組的EBPM(4.33±2.057)和TBPM(3.80±1.400)均較對照組差(t=-4.095,p0.001；t=6.902,p0.05)。PM中的回溯成分,兩組的RM1和RM2均無顯著性差異(P0.05)。 2.IGT測試結(jié)果 2.1一般資料 納入PM研究的受試者中有47例同時完成了該測試,其中隱性梅毒患者26例,對照組21例。兩組在年齡、性別、受教育年數(shù)和MMSE評分的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。隱性梅毒組的AVLT延遲回憶成績比對照組差(p0.05)。DS、stroop、AVLT即刻回憶、VFT的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。 2.2隱性梅毒和對照組IGT測試結(jié)果 隱性梅毒組100次測試總不利備選數(shù)(55.538±7.996)明顯多于對照組(47.143±7.683),差異達(dá)統(tǒng)計學(xué)意義(t=-3.641,P=0.001)；而有利備選數(shù)(44.615±7.965)明顯少于對照組(52.571±7.379),有統(tǒng)計學(xué)意義(t=-3.517,p=0.001)。經(jīng)重復(fù)測量方差分析,結(jié)果顯示組間差異有顯著性(F=11.114,P=0.03)；每組先后各階段間差異有顯著性(F=3.813,P=0.017；F=15.074,P0.001)；組別與時間之間存在交互效應(yīng)(F=18.424,P0.001),提示兩組受試者隨時間的增加選擇次數(shù)的增加,都有學(xué)習(xí)效應(yīng)。進(jìn)一步分析單獨(dú)效應(yīng),結(jié)果顯示各階段內(nèi)兩組間比較在試驗(yàn)的初期無顯著性(P0.05),隨著時間的推移,逐漸表現(xiàn)出兩組在選擇的顯著性差異(P61-80,81-1000.001)。隱性梅毒組的有利選擇趨勢不如正常對照組。 2.3IGT成績與各認(rèn)知功能相關(guān)性分析 所有受試者總選擇有利備選數(shù)與Stroop呈負(fù)相關(guān)(r=-0.332,P=0.016),與AVLT延遲10min回憶得分呈正相關(guān)(r=0.344,P=0.012),均達(dá)統(tǒng)計學(xué)意義。 3.DTI檢查結(jié)果 3.1一般資料 完成了PM測試的部分受試者在自愿情況下接受了DTI檢查,其中隱性梅毒患者20例,對照組13例,兩組在年齡、性別、受教育年數(shù)和MMSE評分的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。隱性梅毒組除了AVLT回憶再認(rèn)成績差于對照組且達(dá)統(tǒng)計學(xué)意義(p=0.022)以外,其余心理學(xué)背景測試差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。 3.2隱性梅毒和對照組腦白質(zhì)感興趣區(qū)FA值比較 隱性梅毒患者的右側(cè)額葉白質(zhì)、雙側(cè)顳葉白質(zhì)和右側(cè)頂葉白質(zhì)的部分各項(xiàng)異性(FA)值較對照組降低,兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(p0.05)。在其他感興趣區(qū)腦白質(zhì)FA值兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。所有受檢者不同興趣區(qū)部分各向異性不同,從大到小的順序是胼胝體壓部、胼胝體膝部、錐體束、額葉白質(zhì)、扣帶束、顳葉白質(zhì)、枕葉和頂葉白質(zhì)。 3.3認(rèn)知功能與腦白質(zhì)改變相關(guān)性分析 雙側(cè)顳葉白質(zhì)FA值與EBPM和AVLT得分呈正相關(guān),左側(cè)顳葉與EBPM得分正相關(guān)(r=0.451,p=0.010),與AVLT瞬時記憶得分正相關(guān)(r=0.439,p=0.011)；右側(cè)顳葉與EBPM得分正相關(guān)(r=0.418,p=0.017),與AVLT瞬時記憶正相關(guān)(r=0.366,p=0.036),與AVLT延遲回憶正相關(guān)(r=0.383,p=0.028)。右側(cè)額葉白質(zhì)FA值與EBPM得分正相關(guān)(r=0.349,p=0.047)。 [結(jié)論] 1.血清固定的隱性梅毒患者EBPM和TBPM均受損,其受損是由于其前瞻性部分受損造成。 2.血清固定的隱性梅毒患者存在模糊決策能力障礙,社會問題解決能力損失。 3.決策能力受損與Stroop和AVLT延遲記憶有獨(dú)立相關(guān)性,提示血清固定隱性梅毒患者的注意抑制和詞語記憶在博弈試驗(yàn)中起一定的作用。 4.DTI能夠發(fā)現(xiàn)常規(guī)MRI檢查正常的腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變。 5.血清固定的隱性梅毒患者部分腦白質(zhì)感興趣區(qū)FA值下降,提示在血清固定的隱性梅毒患者雖然沒有明顯臨床表現(xiàn),但是已經(jīng)出現(xiàn)了部分腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的改變,主要在顳葉和額葉白質(zhì)。DTI評估隱性梅毒患者腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)損害可能有助于重新認(rèn)識隱性梅毒中的血清固定患者及病情監(jiān)測。 6. EBPM與雙側(cè)顳葉和右額葉FA值相關(guān),提示顳葉和額葉白質(zhì)也可能參與了PM任務(wù)的完成。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號】：R759.1

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：1545871