本文關(guān)鍵詞： 免疫復(fù)合物 Fc-epsilon receptor Ⅰ 瘙癢 三叉神經(jīng)節(jié) MyD88 背根神經(jīng)節(jié) 脊髓背角 神經(jīng)病理性疼痛　出處：《北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：背景與目的瘙癢是一種源于皮膚或結(jié)膜,使人不適,進(jìn)而引發(fā)搔抓意愿和搔抓反應(yīng)的感覺。瘙癢是困擾人類健康的難題,是很多過敏和炎癥相關(guān)疾病最常見的臨床癥狀,如過敏性結(jié)膜炎、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、蕁麻疹、銀屑病等,嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量及預(yù)后。過敏性結(jié)膜炎是一類非常常見的過敏性疾病,其發(fā)病率約占總?cè)丝诘?0%。過敏性結(jié)膜炎最主要的癥狀是眼部瘙癢。過敏性眼部瘙癢主要為免疫球蛋白E(immunoglobulin E,IgE)介導(dǎo)的I型過敏反應(yīng)釋放組胺等瘙癢介質(zhì)所致,患者多有過敏病史,發(fā)病時血清或受累組織中總IgE濃度,特別是過敏原特異性IgE濃度往往顯著升高。傳統(tǒng)的抗組胺藥物或肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑等針對免疫細(xì)胞的療法有時并不能取得滿意的療效,提示可能有其他尚未發(fā)現(xiàn)的病理機制。因此研究和闡明過敏性眼部瘙癢的新機制,尋找新的治療手段和藥物靶點具有重要的臨床意義。前期研究發(fā)現(xiàn)FcεRI(Fc-epsilon receptor I)在背根神經(jīng)節(jié)(dorsal root ganglion,DRG)和三叉神經(jīng)節(jié)(trigeminal ganglion,TG)的部分神經(jīng)元上表達(dá)。因此我們假設(shè)IgE-免疫復(fù)合物(IgE-immune complex,IgE-IC)通過FcεRI激活TG外周傷害性感覺神經(jīng)元,從而參與過敏性眼部瘙癢。本研究的目的是探討在外周傷害性感覺神經(jīng)元表達(dá)的FcεRI參與過敏性瘙癢的發(fā)生機制。材料與方法1、在小鼠眼部滴加致癢劑和致痛劑用以觀察所引起的小鼠眼部瘙癢和疼痛行為。2、應(yīng)用雞卵清蛋白(ovalbumin,OVA)作為致敏原與免疫佐劑氫氧化鋁制成混懸液,給予小鼠腹腔注射,從而使小鼠致敏,建立過敏性小鼠模型。在致敏小鼠眼部結(jié)膜滴加致敏原OVA,激發(fā)小鼠眼部,引起過敏癥狀,建立小鼠過敏性眼部瘙癢模型。3、應(yīng)用OVA和小鼠抗OVA IgE型抗體制備IgE-IC。通過鈣成像法驗證IgE-IC對于離體小鼠TG各類神經(jīng)元興奮性的影響。4、研究IgE Fc受體各亞型在小鼠TG的表達(dá)和分布。應(yīng)用免疫組織熒光、實時定量 PCR(quantitative polymerase chain reaction,qPCR)和免疫蛋白印跡(western blotting)檢測FcεRI和FcεRII在小鼠TG感覺神經(jīng)元的表達(dá)。結(jié)果1、致痛劑在小鼠眼部引起小鼠前爪在眼部明顯的拂掃行為,而致癢劑在小鼠眼部則引起小鼠后爪在眼部明顯的搔抓行為。2、致敏原激發(fā)引起致敏小鼠產(chǎn)生的過敏性眼部瘙癢行為不能被肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑或組胺受體阻斷劑完全緩解,但可以被FcεRIα阻斷性抗體完全緩解。3、FcεRI的α、β、γ三個亞基都在TG神經(jīng)元細(xì)胞上有表達(dá)。4、FcεRI在過敏性小鼠TG神經(jīng)元上表達(dá)增加,IgE Fc低親和力受體FcεRII(CD23)在過敏性眼部瘙癢小鼠TG上表達(dá)降低。5、IgE-IC通過神經(jīng)元表達(dá)的FcεRIα激活離體培養(yǎng)的TG神經(jīng)元。結(jié)論我們的研究結(jié)果表明:(1)小鼠三叉神經(jīng)節(jié)感覺神經(jīng)元表達(dá)功能性的IgE Fc受體。(2)IgE-IC通過神經(jīng)元表達(dá)的FcεRI激活TG神經(jīng)元可能直接參與了過敏性眼部瘙癢的發(fā)生。(3)TG中FcεRI等表達(dá)的失調(diào)可能參與小鼠過敏性眼部瘙癢的發(fā)展和調(diào)節(jié)。臨床意義本項研究在小鼠過敏性眼部瘙癢模型上揭示了一個全新的過敏性瘙癢機制:IgE-IC通過與神經(jīng)元表達(dá)的FcεRI結(jié)合直接激活TG傷害性感覺神經(jīng)元導(dǎo)致過敏性眼部瘙癢的發(fā)生。此機制的闡明為過敏性眼部瘙癢的治療提供了一個全新的思路。背景與目的神經(jīng)病理性疼痛在普通人群中的發(fā)病率已超5%,是全球重大健康問題之一,其病因機制復(fù)雜,尚缺乏有效的治療措施。神經(jīng)病理性疼痛是由軀體感覺神經(jīng)系統(tǒng)損傷或疾病造成感覺神經(jīng)元感覺異常和刺激反應(yīng)功能改變而引起的慢性疼痛,通常表現(xiàn)為異常疼痛、痛覺過敏、和自發(fā)痛等臨床特征。國際疼痛研究協(xié)會(IASP)定義神經(jīng)病理性疼痛為由軀體感覺神經(jīng)系統(tǒng)損傷或疾病引起的疼痛。神經(jīng)病理性疼痛病程較長,使患者背負(fù)嚴(yán)重的醫(yī)療負(fù)擔(dān),嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。越來越多的研究顯示神經(jīng)免疫在神經(jīng)病理性疼痛中起著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)固有免疫中的TLRs和多種細(xì)胞因子如IL-1β、TNF-α和趨化因子等調(diào)控神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生和發(fā)展過程。Myeloid differentiation factor-88(MyD88)是 TLRs 和 IL-1R 的受體適配器,介導(dǎo)TLRs和IL-1R活化引起的下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。MyD88依賴的下游信號最終引起多種炎癥因子的表達(dá)。TLRs,IL-1R及下游適配器MyD88在痛覺信號系統(tǒng)(DRG和SDH)表達(dá),因此我們假設(shè)抑制DRG和DH表達(dá)的MyD88適配蛋白減弱外周神經(jīng)損傷引起的神經(jīng)病理性疼痛。材料與方法在大鼠坐骨神經(jīng)進(jìn)行結(jié)扎建立大鼠慢性坐骨神經(jīng)縮窄損傷(CCI)神經(jīng)病理性疼痛模型。應(yīng)用免疫熒光染色和免疫蛋白印跡檢測DRG和SDH上MyD88、TRIF、IBA1和GFAP的表達(dá)。免疫蛋白印跡檢測IL-1β、HMGB1、磷酸化NF-κB p65、NF-κBp65、磷酸化ERK、ERK和TNF-α的表達(dá)。鞘內(nèi)給予MyD88抑制肽MIP后,檢測CCI模型大鼠的疼痛相關(guān)行為(熱痛和機械痛)。結(jié)果1、CCI引起大鼠DRG和SDH的MyD88表達(dá)上調(diào)。2、CCI引起大鼠DRG和SDH的IL-1β和HMGB1表達(dá)上調(diào)。3、CCI引起大鼠DRG和SDH的NF-κB p65和ERK信號活化。4、鞘內(nèi)給予MyD88抑制肽MIP緩解CCI5、鞘內(nèi)給予MyD88抑制肽MIP降低CCI引起的MyD88高表達(dá)水平。6、鞘內(nèi)給予MyD88抑制肽MIP抑制CCI引起的NF-κB p65和ERK活化。7、鞘內(nèi)給予MyD88抑制肽MIP抑制CCI引起的SDH膠質(zhì)細(xì)胞活化及TNF-α的表達(dá)。8、鞘內(nèi)給予MyD88抑制肽MIP不影響DRG和DH中TRIF的表達(dá)和細(xì)胞分布。結(jié)論我們的研究結(jié)果表明:MyD88在外周神經(jīng)損傷引起的大鼠CCI模型中的DH和DRG上表達(dá)增加,參與外周神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生和發(fā)展過程。鞘內(nèi)給予MyD88抑制肽MIP抑制MyD88適配蛋白的功能可以緩解神經(jīng)病理性疼痛,且減弱外周神經(jīng)損傷引起的中樞敏化。臨床意義MyD88依賴的信號可能參與了外周神經(jīng)損傷引起的神經(jīng)炎癥和神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生和發(fā)展過程。MyD88蛋白可能作為緩解神經(jīng)病理性疼痛的治療靶點。
[Abstract]:Allergic conjunctivitis is one of the most common allergic diseases , such as allergic conjunctivitis , atopic dermatitis , contact dermatitis , urticaria , psoriasis and so on . The results showed that : ( 1 ) The activation of IgE Fc low affinity receptor Fc 蔚RII ( CD23 ) could not be completely alleviated by mast cell stabilizer or histamine receptor blocking agent . In this study , the expression of IL - 1尾 , IL - 1R and the downstream adaptor MyD88 in the control of neuropathic pain caused by somatic sensory nervous system injury or disease were studied .

【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R777.31

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本文編號：1540298