本文關(guān)鍵詞： 肝癌 微小RNA miR-144 TCGA 細胞周期蛋白B1 BRB array 生物學(xué)行為 生物信息學(xué)　出處：《鄭州大學(xué)》2016年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：研究背景:全球預(yù)計有20億人目前或曾經(jīng)感染過乙肝病毒(hepatitis B virus,HBV),約2.4億人是慢性HBV表面抗原攜帶者。預(yù)計全球每年有65萬人死于慢性乙肝并發(fā)癥,約13萬人死于急性肝炎。整體上,HBV感染占據(jù)了大約45%的肝癌病例,占據(jù)約30%的肝硬化病例。肝癌在男性人群死亡的原因中排名前三,尤其是東南亞地區(qū)。根據(jù)肝臟腫瘤的病理表現(xiàn)和分子特征,肝臟腫瘤主要分為以下三種:肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)、肝膽管型肝癌(cholangiocarcinoma,CCA)、惡性血管內(nèi)皮細胞瘤(malignant angioendothelioma)。其中最常見的是肝細胞肝癌,肝細胞肝癌的發(fā)病率在全世界惡性腫瘤中居第五位,在所有肝臟腫瘤所占比例中高達90%。肝癌的發(fā)病率和死亡率呈逐年上升趨勢,是危害人類健康的重大疾病。肝細胞肝癌手術(shù)后發(fā)生轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的比例非常高,所以導(dǎo)致肝癌患者總體臨床預(yù)后較差。肝細胞肝癌的發(fā)病機制目前尚未完全明確,針對肝癌的靶向治療手段依然缺乏。對于肝細胞肝癌患者,肝癌根治性切除術(shù)是早期肝癌的主要治療手段,但是5年內(nèi)仍會有超過50%的肝癌患者術(shù)后發(fā)生轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。近年來國際上靶向肝癌的最有效的靶向治療藥物—索拉非尼(sorafenib)給肝癌領(lǐng)域帶來新的希望,但是其治療效果差強人意,同時它們除了對癌細胞起作用外也對正常細胞產(chǎn)生副作用,所以目前肝癌的治療仍然面臨巨大的挑戰(zhàn)。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展以及二代測序技術(shù)的興起,對肝癌基因和蛋白分子水平的深入研究結(jié)果表明:很多基因和蛋白與肝癌的分期、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的惡性特征密切相關(guān),而這些基因和蛋白在肝細胞肝癌的形成和進展過程中發(fā)揮了重要的功能,有可能成為未來肝癌精準治療基因或蛋白的分子靶點。因此,研究肝癌細胞增殖和肝癌轉(zhuǎn)移的分子機制,找到能夠在早期準確預(yù)測肝癌發(fā)生、轉(zhuǎn)移和預(yù)后的診斷標志物,采取及時有效的預(yù)防和治療措施,對肝細胞肝癌患者的綜合治療有著重要的意義。細胞周期蛋白B1(cyclin B1,CCNB1)是一種細胞結(jié)構(gòu)蛋白,是成熟促進因子(maturation promoting factor,MPF)的伴侶分子。CCNB1的含量在整個細胞周期中呈周期性變化,主要出現(xiàn)在S期開始表達,晚期在細胞質(zhì)中合成,在G1期表達量達到頂峰,在細胞核膜破裂之前CCDB1被輸入到核內(nèi),在G2/M時達到峰值,然后迅速被泛素化降解(Ubation),到有絲分裂中期向后期轉(zhuǎn)換時消失。在M中期,MPF活性達到最高,CCNB1和泛素結(jié)合后會立即被蛋白酶體(proteasome)識別并胞內(nèi)降解,從而導(dǎo)致成熟促進因子(maturation promoting factor,MPF)失活,細胞周期M期結(jié)束。正常細胞內(nèi)存在許多細胞周期調(diào)控相關(guān)蛋白,以維持其基因組完整性和穩(wěn)定性。但細胞周期調(diào)控失衡,會導(dǎo)致腫瘤基因表達異常,繼而導(dǎo)致腫瘤細胞增殖及凋亡調(diào)控失衡,導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。細胞周期蛋白B1是一些原癌基因的產(chǎn)物,因此CCNB1蛋白有可能成為腫瘤潛在的新的治療靶點,但是CCNB1和肝癌的相關(guān)研究目前較少。目前研究已經(jīng)證實CCNBl在許多腫瘤組織中表達異常。CCNBl通常是過表達的且異常定位于細胞質(zhì)而非胞核:有研究發(fā)現(xiàn)抑制CCNBl向胞質(zhì)的轉(zhuǎn)運可以誘導(dǎo)凋亡,同時證實細胞周期蛋白B1的表達失衡和腫瘤細胞的形成和發(fā)展關(guān)系十分密切,并且大量研究證實CCNB1具有的抗凋亡作用機制在腫瘤形成發(fā)展過程中也起到了重要作用。大量研究已經(jīng)證實CCNBl高表達和非小細胞肺癌、食道鱗癌等多種腫瘤的臨床預(yù)后密切相關(guān);還有學(xué)者利用基因微陣列技術(shù)發(fā)現(xiàn)通過檢測CCNB1基因在腫瘤組織中的表達水平可以預(yù)測腫瘤的惡性臨床表型(轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā),化療耐藥性、生存預(yù)后),可以為臨床的診斷和治療提供預(yù)測的功能。深入的機制研究發(fā)現(xiàn):CCNB1在腫瘤細胞和組織中的異常表達可以導(dǎo)致成熟促進因子(maturation promoting factor,MPF)磷酸化調(diào)節(jié)機制失衡,所以通過下調(diào)CCNBl的表達繼而抑制MPF的功能,能夠阻止或者干擾腫瘤細胞越過G/M檢驗點進行細胞分裂增殖,可能是一種潛在的靶向治療腫瘤的方法。靶向CCNB1也成為靶向腫瘤治療的一個富有前景的方向。目前直接靶向CCNBl的臨床研究還處于起步研究和探索階段,依然存在很多問題,例如抗CCNBl藥物的腫瘤組織靶向問題及其毒副作用,所以通過尋找CCNBl信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)節(jié)通路上關(guān)鍵的基因或者蛋白,對CCNBl信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)控通路進行更深入的研究,尋找新型的腫瘤治療靶點,是腫瘤治療的潛在方向,所以通過靶向CCNBl信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可能成為抗腫瘤研究領(lǐng)域中具有臨床應(yīng)用前景的方向。micro RNA(即miRNA)是內(nèi)源性非編碼的小RNA的一種,人類基因組內(nèi)含有的micro RNA就有上千個,每一個micro RNA可以直接調(diào)控的靶基因約兩百個,而且人體中有將近33%的蛋白編碼基因都會受到micro RNA的控制,通過這些數(shù)據(jù)可以發(fā)現(xiàn),micro RNA在人類基因表達中有著非常重要的地位。近年研究發(fā)現(xiàn)約50%已知的miRNAs與多種人類腫瘤相關(guān),表明其在腫瘤發(fā)生中具有重要作用。從已證實功能的miRNA來看,它們實際上可作為致癌基因或抑癌基因而發(fā)揮作用,同時Micro RNA分子在轉(zhuǎn)錄后水平對于基因的調(diào)控是現(xiàn)在研究的熱點之一。近年來對相關(guān)micro RNAs的研究結(jié)果提示miRNA在肝細胞肝癌的疾病發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮了至關(guān)重要的調(diào)節(jié)作用。大量研究證實micro RNAs通過其特有的調(diào)節(jié)機制,參與了肝癌形成、發(fā)展,以及肝癌細胞的分化、增殖凋亡、侵襲和轉(zhuǎn)移等幾乎所有的重要生理過程。而大量的大樣本測序數(shù)據(jù)實驗結(jié)果表明miRNA在肝癌組織或者血清中的表達差異與肝癌惡性臨床表型(轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā),化療耐藥性、生存預(yù)后)密切相關(guān)。micro RNA在肝癌的臨床診治和預(yù)后中都有著顯著作用,但就目前的研究情況來看,關(guān)于micro RNA的表達水平研究較多,關(guān)于核苷酸序列是否會發(fā)生突變的研究較少,核苷酸序列的變化會對micro RNA的功能造成影響,有可能會誘發(fā)肝癌,因此應(yīng)注重對micro RNA序列中堿基突變情況的檢測。除此之外,目前的研究中主要關(guān)注micro RNA對mRNA的調(diào)控,而忽視了micro RNA自身表達可能會受到哪些調(diào)控。在肝癌的診斷方面,由于有較多的micro RNA表達會發(fā)生變化,可以作為診斷肝癌的micro RNA較多,需要在大樣本中驗證micro RNA的特異性和敏感度,從而選擇準確率和穩(wěn)定性都較高的micro RNA作為診斷標準,準確指導(dǎo)預(yù)后,也是未來需要重點研究的對象以上這些研究結(jié)果說明miRNA不僅僅能夠為肝細胞肝癌的早期診斷及檢測提供新型的臨床標志物,miRNA還可以作為判斷肝細胞肝癌臨床惡性表型及預(yù)后的工具。所以進一步深入研究在肝癌發(fā)生進展中起著重要作用的miRNA以及其深入的調(diào)控機制,能夠為肝癌的精準治療提供新的靶點和方向。近年來關(guān)于miRNA和肝癌進展的相關(guān)研究表明:miR-122是肝臟特異表達的miRNA,在正常肝臟表達豐富,miR-122在HCC組織低表達,可以靶向cyclin G1、Bcl-2等基因,有研究發(fā)現(xiàn)其可以促進丙型肝炎病毒(HCV)的復(fù)制。除此之外,大量研究也證實miR-101、miR-34a、miR-224、miR-222等在肝癌異常表達的miRNA在肝癌的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮了重要作用。以上這些結(jié)果提示miRNA在肝癌疾病進展中起到了重要的作用,micro RNA是HCC調(diào)控的重要環(huán)節(jié)之一。micro RNA能夠參與肝癌細胞的分化、增殖以及凋亡等環(huán)節(jié),對肝癌的發(fā)生和發(fā)展有著較為密切的關(guān)系,所以對于micro RNA與肝癌之間的關(guān)系也是目前諸多研究學(xué)者重點關(guān)注的問題�；谝陨涎芯勘尘�:本研究首先利用TCGA和GEO公共數(shù)據(jù)庫的大樣本肝癌表達譜數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)肝癌組織中CCNB1表達水平呈異常升高,并且發(fā)現(xiàn)CCNB1的異常表達和肝癌臨床惡性表型密切相關(guān),并且CCNB1高表達是影響肝癌患者總體生存預(yù)后的獨立危險因素,Kaplan-Meier分析結(jié)果顯示CCNB1低表達的肝癌患者的生存時間明顯好于CCNB1高表達的患者,提示CCNB1的表達和肝癌患者的臨床預(yù)后密切相關(guān)。同時進一步的細胞功能試驗證實:敲減CCNB1基因后肝癌細胞的增殖能力明顯降低,遷移能力和侵襲能力以及成瘤能力明顯降低,CCNB1基因敲減后肝癌細胞系的凋亡率明顯升高,提示CCNB1在肝癌的發(fā)生發(fā)展中起到了重要的作用,但是其異常表達的機制尚不明確。為了研究CCNB1在肝癌中異常高表達的分子機制,我們首先通過生物信息學(xué)手段篩選鑒定出能夠靶向抑制CCNB1的miR-144,并且我們通過RT-PCR、Westernblot證實在肝癌細胞中,miR-144能夠靶向抑制CCNB1的表達。隨后的分析我們發(fā)現(xiàn)miR-144的表達水平在肝癌組織中顯著降低,miR-144低表達的肝癌患者的生存時間明顯差于miR-144高表達的患者,提示miR-144的表達和肝癌患者的臨床預(yù)后密切相關(guān),miR-144可能是抑癌基因。并且我們在肝癌細胞中過表達miR-144后,肝癌細胞系的增殖能力明顯下降,與CCNB1基因敲除有著相似的效果,提示miR-144/CCNB1調(diào)節(jié)軸在肝癌的發(fā)生和發(fā)展中可能起到了重要的作用。同時進一步,我們利用裸鼠皮下成瘤實驗在體內(nèi)進一步驗證miR-144-CCNB1調(diào)節(jié)軸的體內(nèi)作用,為miR-144-CCNB1調(diào)節(jié)軸成為肝癌潛在靶向治療靶點提供更加充分的證據(jù),我們首先構(gòu)建miR-144過表達慢病毒載體,進一步采用y|鼠荷瘤實驗觀察miR-144過表達對肝癌細胞體內(nèi)轉(zhuǎn)移能力的影響。研究結(jié)果表明:和轉(zhuǎn)染空病毒的裸鼠組相比,過表達miR-144后裸鼠皮下肝癌增殖速度明顯減慢,裸鼠生存時間明顯增加。同時經(jīng)過免疫組化證實過表達miR-144后CCNB1表達降低,Ki67降低,說明肝癌中miR-144能夠靶向負向調(diào)節(jié)CCNB1的表達,繼而影響腫瘤增殖速度。通過以上三部分的實驗,我們得出以下結(jié)論:1,CCNB1在肝癌中表達明顯升高,并和患者轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)率等臨床惡性表型和臨床預(yù)后密切相關(guān),CCNB1在肝癌的發(fā)生和發(fā)展過程中起到促癌基因作用;2,miR-144在肝癌中能夠特異性的結(jié)合CCNB1的3’UTR區(qū),靶向調(diào)控CCNB1的表達。3,miR-144在肝癌中表達明顯降低,同時miR-144低表達患者的生存時間明顯短于miR-144的表達高的患者;過表達后,在體內(nèi)外實驗中,肝癌細胞系的增殖能力顯著降低,遷移能力和侵襲能力以及成瘤能力明顯降低,提示miR-144在肝癌的發(fā)生和發(fā)展過程中起到抑癌基因作用,miR-144通過負性調(diào)節(jié)其靶基因CCNB1的蛋白表達,從而促進肝癌進展。4,miR-144/CCNB1調(diào)節(jié)軸在肝癌的發(fā)生發(fā)展中起到了重要作用,有可能成為肝癌治療的新靶點。第一部分CCNB1在肝癌中的表達和臨床預(yù)后的分析及其在肝癌中的生物學(xué)功能目的:研究CCNB1在肝癌組織中的表達和臨床特征及預(yù)后的關(guān)系,探討CCNB1在肝癌增殖侵襲轉(zhuǎn)移中的調(diào)節(jié)作用及其分子機制。方法:1.應(yīng)用Western Blot方法檢測8對肝癌和對應(yīng)癌旁組織CCNB1蛋白在肝癌組織中的表達情況。2.基于生物信息學(xué)技術(shù),利用基因芯片分析軟件BRB-Arraytools進行肝癌基因表達譜挖掘,下載并分析TCGA和GEO公共數(shù)據(jù)庫中的肝癌基因芯片數(shù)據(jù),分析CCNB1 mRNA在肝癌組織與正常肝癌中的表達情況。3.利用TCGA公共數(shù)據(jù)庫中的肝癌基因芯片數(shù)據(jù),結(jié)合其臨床隨訪數(shù)據(jù),分析CCNB1 mRNA在肝癌組織中的表達和肝癌臨床表型之間的關(guān)系。4.從mRNA和蛋白水平綜合分析CCNB1表達強度與患者臨床特征及預(yù)后之間的聯(lián)系。5.基于組織芯片技術(shù)檢測CCNB1蛋白在肝癌組織中的表達強度,通過單因素和多因素COX回歸、以及生存分析等手段分析CCNB1蛋白表達強度與肝癌患者臨床特征及預(yù)后之間的關(guān)系。6.利用RNA干擾技術(shù)沉默CCNB1基因,將靶向CCNB1的siRNA轉(zhuǎn)染至肝癌細胞系HepG2和7721,檢測研究其對肝癌細胞的生長(MTT)、凋亡(流式Annexin V染色法)、遷移(劃痕實驗)和侵襲(transwell)的生物學(xué)行為的影響。結(jié)果:1.肝癌組織中的表達:與正常肝組織對比,在mRNA(TCGA和GEO基因數(shù)據(jù)庫分析)和水平蛋白(肝癌組織芯片),肝癌組織中CCNB1表達水平均有一定程度的上調(diào)(P㩳0.05)。2.根據(jù)CCNB1的表達水平,我們進行了單因素分析,從統(tǒng)計分析結(jié)果中我們可以看出,肝癌組織中CCNB1低表達占40%,高表達占60%,CCNB1的表達與TNM分期(P=0.038)、轉(zhuǎn)移(P=0.000)、復(fù)發(fā)(P=0.030)有關(guān),而與性別(P=0.573)、年齡(P=0.461)、腫瘤直徑(P=0.057)、AFP(P=0.665)、HBs Ag(P=0.897)無明顯相關(guān)。3.其次我們根據(jù)患者的預(yù)后進行了單因素分析,從統(tǒng)計分析結(jié)果中我們可以看出,肝癌患者的預(yù)后與TNM分期(P=0.006)、轉(zhuǎn)移(P=0.000)、復(fù)發(fā)(P=0.041)以及CCNB1的表達有關(guān)(P=0.001),而與性別(P=0.430)、年齡(P=0.086)、腫瘤直徑(P=0.118)、AFP(P=0.740)、HBs Ag(P=0.897)無明顯相關(guān)。。4.根據(jù)肝癌組織芯片的分析結(jié)果我們發(fā)現(xiàn),Kaplan-Meier分析結(jié)果顯示CCNB1的表達水平與肝癌患者的預(yù)后密切相關(guān),單因素分析結(jié)果顯示CCNB1的表達與肝癌臨床惡性表型(轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)、TNM分期及預(yù)后)密切相關(guān)。5.CCNB1基因敲減后肝癌細胞系的增殖能力明顯降低,細胞遷移能力和侵襲能力以及成瘤能力受到顯著的抑制;CCNB1基因敲減后肝癌細胞系的凋亡率明顯升高。第二部分靶向CCNB1基因的miR144的篩選與鑒定及其對肝癌細胞生物學(xué)行為的影響目的:利用生物信息學(xué)技術(shù)對能夠靶向CCNB1基因的micro RNA進行篩選和鑒定,并且在體外驗證此micro RNA對肝癌生物學(xué)行為的影響方法:1.通過在線預(yù)測工具(Targetscan,miRwalk,miRanda)篩選出能夠靶向CCNB1的miRNAs的集合,然后利用TCGA數(shù)據(jù)庫中的425例肝癌樣本的micro RNA表達譜進行分析,然后從中尋找出在肝癌和癌旁中表達存在顯著性差異,且在肝癌中低表達的miRNAs,篩選出潛在的可能靶向CCNB1的miR-144。2.在肝癌細胞中過表達或抑制miR-144后,檢測CCNB1 mRNA和蛋白表達水平變化。3.利用熒光素酶報告試驗驗證對miR-144對CCNB1的負性靶向調(diào)控作用。4.分析TCGA數(shù)據(jù)中micro RNA芯片表達譜數(shù)據(jù),結(jié)合其隨訪數(shù)據(jù),分析miR-144在肝癌組織中的表達和肝癌臨床表型之間的關(guān)系。5.在肝癌細胞中過表達或抑制miR-144后,觀察肝癌細胞的增殖能力變化。結(jié)果:1.生物信息學(xué)分析結(jié)果提示CCNB1可能是miR-144的靶基因。通過熒光素酶報告實驗證實miR-144可以抑制含有CCNB1結(jié)合位點的螢光報告基因的活性。進一步的實驗證實過表達或抑制miR-144對CCNB1表達水平有明顯影響。2.miR-144的表達水平在肝癌組織中顯著降低(p0.0001),并且Kaplan-Meier分析結(jié)果顯示miR-144的表達水平和肝癌患者的臨床預(yù)后顯著相關(guān)(p=0.017),miR-144低表達的肝癌患者的生存時間明顯差于于miR-144高表達的患者,提示miR-144的表達和肝癌患者的臨床預(yù)后密切相關(guān)。3.miR-144過表達后,肝癌細胞系的增殖能力明顯下降,與CCNB1敲除有相似的效果。從而證實了miR-144通過轉(zhuǎn)錄后水平負性調(diào)控CCNB1參與肝癌的侵襲和轉(zhuǎn)移。第三部分miR-144對肝癌細胞生物學(xué)行為影響的裸鼠體內(nèi)研究目的:通過構(gòu)建miR-144穩(wěn)定過表達的肝癌細胞系,并皮下注射入裸鼠體內(nèi)成瘤,觀察miR-144對肝癌細胞生物學(xué)行為影響。方法:1.利用慢病毒技術(shù)構(gòu)建過表達miR-144的肝癌7721細胞系。2.構(gòu)建miR-144過表達慢病毒載體,將miR-144過表達載體感染肝癌細胞以上調(diào)miR-144表達,將這種過表達miR-144的肝癌細胞注入裸鼠皮下,在體內(nèi)觀察miR-144對肝癌生物學(xué)行為的影響。3.觀察并記錄裸鼠生存時間,記錄腫瘤體積和重量變化,并繪制腫瘤生長曲線。結(jié)果:1.經(jīng)RT-PCR和Westernblot鑒定,過表達miR-144的肝癌7721細胞系構(gòu)建成功。2.體內(nèi)實驗證實,和轉(zhuǎn)染空病毒的裸鼠組相比,過表達miR-144后肝癌增殖速度明顯減慢,生存時間明顯增加。3.免疫組化證實過表達miR-144后CCNB1表達降低,Ki67降低。全文結(jié)論1.CCNB1在肝癌中表達明顯升高,并和患者轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)率等臨床惡性表型密切相關(guān),同時CCNB1低表達患者的生存時間明顯高于CCNB1的表達高的患者;下調(diào)CCNB1后,肝癌的增殖能力顯著下降,凋亡率明顯升高,遷移和侵襲能力以及成瘤能力明顯下降提示CCNB1在肝癌的發(fā)生和發(fā)展過程中起到促癌基因作用。2.過表達或抑制miR-144對CCNB1水平有明顯影響,提示miR-144在肝癌中能夠靶向調(diào)控CCNB1的表達。3.miR-144在肝癌中表達明顯降低,同時miR-144低表達患者的生存時間明顯短于miR-144的表達高的患者;過表達后,肝癌在體內(nèi)外的增殖能力軍顯著下降,遷移和侵襲能力以及成瘤能力明顯下降。提示miR-144在肝癌的發(fā)生和發(fā)展過程中起到抑癌基因作用。4.miR-144通過負性調(diào)節(jié)其靶基因CCNB1的蛋白表達,從而促進肝癌進展,miR-144/CCNB1調(diào)節(jié)軸在肝癌的發(fā)生發(fā)展中起到了重要作用,有可能成為肝癌治療的新靶點。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R735.7;R512.62

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2 四川成都 孫清廉;遠離肝癌 謹防四大危險因素[N];上海中醫(yī)藥報;2013年

3 特約撰稿 北京朝陽醫(yī)院京西院區(qū)肝膽外科主任 孫文兵;警惕肝癌的過度治療[N];醫(yī)藥導(dǎo)報;2007年

4 健康時報特約記者 孫理;三招不得肝癌[N];健康時報;2008年

5 葉建平;專家提醒肝癌患者保護生命 重在“三早”防治[N];中國中醫(yī)藥報;2008年

6 通訊員 韋夏 本報記者 鄧宏鷹 鐘少鴻;不良飲食習(xí)慣易誘發(fā)肝癌[N];中國食品報;2009年

7 記者 顧泳;我國肝癌患者占全球55%[N];解放日報;2010年

8 解放軍302醫(yī)院 劉士敬;四成肝癌酒精泡出來的[N];健康時報;2010年

9 記者 顏維琦 曹繼軍;我科學(xué)家揭示肝癌發(fā)生早期分子機制[N];光明日報;2012年

10 記者 胡德榮;肝癌發(fā)生早期階段分子機制被揭示[N];健康報;2012年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 陳放;TOPK蛋白和肝癌發(fā)生以及相關(guān)調(diào)控機制的研究[D];復(fù)旦大學(xué);2011年

2 張怡安;中樞神經(jīng)特異性RNA結(jié)合蛋白NOVA1在肝癌中的表達及其促進腫瘤發(fā)展的潛在分子機制探究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

3 殷杰;E3泛素連接酶Prp19對肝癌侵襲的影響及其機制研究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

4 周宇紅;分化抑制因子ID1在調(diào)控化療誘導(dǎo)的肝癌細胞“干性”改變中的作用研究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

5 王盛;FOXA1基因變異和調(diào)控異常促，

本文編號：1454760