肺癌是對(duì)人類生命健康威脅最大的惡性腫瘤之一。肺腺癌是最常見的肺癌類型,其特征在于腺樣結(jié)構(gòu)的形成和/或大量黏液的產(chǎn)生。大規(guī)模高通量測(cè)序已鑒定出肺腺癌的部分潛在驅(qū)動(dòng)基因,并且測(cè)序數(shù)據(jù)顯示肺腺癌與其他肺癌亞型基因組間存在顯著差異。目前,幾種針對(duì)肺腺癌驅(qū)動(dòng)基因的分子靶向藥物已投入臨床試驗(yàn)以評(píng)估其功效。然而,針對(duì)驅(qū)動(dòng)基因陰性病例的靶向治療仍進(jìn)展緩慢。因此,迫切需要發(fā)現(xiàn)更多對(duì)肺腺癌早期診斷及預(yù)后有意義的新生物標(biāo)記（癌基因/抑癌基因）,研究并闡明其作用機(jī)制以推動(dòng)肺腺癌靶向治療的進(jìn)一步發(fā)展。大量研究證實(shí),轉(zhuǎn)錄因子PR domain containing 16（PRDM16）是調(diào)控棕色和米色脂肪分化過程的關(guān)鍵作用因子。然而,關(guān)于PRDM16在腫瘤生物學(xué)中的研究還十分有限。我們發(fā)現(xiàn)PRDM16在肺腺癌及肺鱗癌組織中均低表達(dá),但其表達(dá)水平僅與肺腺癌患者預(yù)后相關(guān)。體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,PRDM16不影響肺腺癌細(xì)胞增殖,但可明顯抑制其侵襲轉(zhuǎn)移能力。進(jìn)一步探究其作用機(jī)制發(fā)現(xiàn):PRDM16可通過抑制其靶基因粘蛋白-4（Mucin-4,MUC4）的轉(zhuǎn)錄進(jìn)而抑制肺腺癌細(xì)胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-to-m... 

【文章來源】：中國醫(yī)科大學(xué)遼寧省

【文章頁數(shù)】：59 頁

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

PRDM16低表達(dá)與肺腺癌患者預(yù)后不良有關(guān)

18圖 4 體內(nèi)條件下，PRDM16 對(duì)肺腺癌細(xì)胞增殖和侵襲能力的影響。向裸鼠皮下注射穩(wěn)定表達(dá)EV 或 PRDM16（G418 篩選）H1299 細(xì)胞，兩組裸鼠成瘤體積（P＝0.27）及瘤體重量（P＝0.19）相近（a，b 和 c）；兩組裸鼠皮下腫瘤組織的 HE 染色（d）(圖 I 和 IV 放大倍數(shù): ×40；圖 II，III，V，和 VI 放大倍數(shù): ×200)；兩組裸鼠皮下腫瘤組織的免疫組化染色（e）(放大倍數(shù): ×200)；經(jīng)裸鼠靜脈注射穩(wěn)定表達(dá) EV 或 PRDM16（G418 篩選）的 H1299/Calu-1 細(xì)胞，HE 染色檢測(cè)裸

20圖 5 PRDM16 作為 MUC4 的轉(zhuǎn)錄抑制因子發(fā)揮作用。PCR 驗(yàn)證 ChIP-Seq 分析獲得的 PRDM16靶基因（a）；MUC4 在肺腺癌組織中的轉(zhuǎn)錄水平高于正常肺組織（b）；隨機(jī)選擇八例肺腺癌，蛋白電泳檢測(cè)癌組織及對(duì)應(yīng)癌旁正常組織中 MUC4 的表達(dá)水平（c）；免疫組化染色檢測(cè)人肺腺癌組織（d，I-MUC4 和 II-PRDM16）或裸鼠皮下腫瘤組織中 MUC4 和 PRDM16 的表達(dá)情況（d，III-EV-MUC4 和 IV-PRDM16-MUC4）(放大倍數(shù): ×200)；MUC4 表達(dá)與肺腺癌患者總生存率的關(guān)系分析（e）；下調(diào)（f）或上調(diào)（g）PRDM16，蛋白電泳檢測(cè)細(xì)胞中 MUC4 的表達(dá)；雙熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)檢測(cè) PRDM16 對(duì) MUC4 轉(zhuǎn)錄活性的影響（h 和 i）。


本文編號(hào)：3405832