研究目的:作為人體最大的實(shí)質(zhì)性器官,肝臟承擔(dān)代謝、解毒功能,在機(jī)體的循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)發(fā)揮重要作用。由于其結(jié)構(gòu)及功能的特殊性,使得肝臟成為機(jī)體最早、最常接觸病原體等異源物質(zhì)的器官。正常生理狀態(tài)下,肝臟可選擇性忽略上述異源物質(zhì),以維持自身的穩(wěn)態(tài)。但是,當(dāng)肝臟長期處于高載量的病菌毒素及自身抗原的微環(huán)境中時,會打亂肝臟的免疫穩(wěn)態(tài),形成長期的炎癥微環(huán)境,造成肝損傷。長期的肝臟損傷一方面會進(jìn)一步發(fā)展為肝硬化、肝壞死,另一方面這種變化作用于機(jī)體的免疫系統(tǒng),將增強(qiáng)免疫耐受,導(dǎo)致機(jī)體無法識別、殺傷變異的細(xì)胞,形成惡性循環(huán),最終發(fā)展為肝癌。作為免疫系統(tǒng)的重要成員,T細(xì)胞在病變過程中對于清除病原體及微生物而言至關(guān)重要。當(dāng)T細(xì)胞被激活后,通過CTL機(jī)制直接殺傷感染細(xì)胞或是通過分泌細(xì)胞因子有效清除異物;但是,如果T細(xì)胞長期暴露于慢性感染或炎癥環(huán)境中,其抗原載量超負(fù)荷,則無法有效行使功能。多種因素可以造成T細(xì)胞功能耗竭,包括抗免疫抑制因子、免疫負(fù)調(diào)細(xì)胞以及免疫抑制微環(huán)境。由于T細(xì)胞在抗腫瘤免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用,對于T細(xì)胞耗竭機(jī)制的探討也越來越受到關(guān)注,但是,肝癌中T細(xì)胞的耗竭機(jī)制尚不十分清楚。作為腫瘤相關(guān)基質(zhì)細(xì)胞中重... 

【文章來源】：山東大學(xué)山東省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：158 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

圖１外泌體的結(jié)構(gòu)??（引自?Ｚｈｅｎ?Ｓｕｎｌ，ｅｔ?ａｌ．?Ｊ?Ｃｅｌｌ?Ｍｏｌ?Ｍｅｄ．?２０１８；１－１０）??

腫瘤通過向周圍細(xì)胞傳送致瘤蛋白進(jìn)而重塑腫瘤微環(huán)境，促使腫瘤發(fā)展。而??外泌體作為傳送介質(zhì)的媒介，能夠?yàn)槟[瘤與周圍組織提供信息傳遞，包括具有功??能活性的蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸，進(jìn)而調(diào)節(jié)受體細(xì)胞的基因表達(dá)（圖２），最終改??變它們的行為［１０］。??１．１外泌體促進(jìn)腫瘤發(fā)生及增殖??眾所周知，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中，正常細(xì)胞可被改造成癌細(xì)胞。在此過??程中，腫瘤外泌體被認(rèn)為發(fā)揮著重要的作用。例如，前列腺癌細(xì)胞分泌的外泌體??可誘導(dǎo)脂肪來源的干細(xì)胞（ＡＳＣｓ）發(fā)生致瘤性轉(zhuǎn)化，這一過程主要是由于外泌體運(yùn)??輸致癌蛋白（Ｒａｓ超家族）、ｍＲＮＡ（Ｋ－ｒａｓ和Ｈ－ｒａｓ）以及促癌ｍｉＲＮＡｓ?（ｍｉＲ－１２５ｂ、??ｍｉＲ－１３０ｂ和ｍｉＲ－１５５）有關(guān)［１１］。此外，Ｍｅｌｏ等研宄發(fā)現(xiàn)，乳腺癌分泌的外泌體??中包含與沉默復(fù)合物相關(guān)的ｍｉＲＮＡ前體，能夠有效沉默非致瘤性的上皮細(xì)胞中??的ＲＮＡ，進(jìn)而對其轉(zhuǎn)錄組進(jìn)行重塑，形成致瘤性轉(zhuǎn)化［１２］。他們還發(fā)現(xiàn)，將乳腺??２２??

２外泌體能夠重塑腫瘤免疫微環(huán)境??近年研究報道表明，外泌體在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲及轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮作??用，其在腫瘤免疫中發(fā)揮著雙刃劍的作用（圖３）。一方面，腫瘤外泌體攜帶的??腫瘤抗原被ＤＣ攝取后，激活免疫系統(tǒng)，促進(jìn)抗腫瘤免疫應(yīng)答。例如早期研究發(fā)??現(xiàn)，ＥＢＶ感染的Ｂ細(xì)胞分泌的外泌體表面富含ＭＨＣ－Ｉ及ＭＨＣ－ＩＩ分子，進(jìn)而參??與免疫應(yīng)答［４１］。另一方面，腫瘤外泌體能夠多種途徑抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答，導(dǎo)??致腫瘤免疫逃逸。關(guān)于后者的研宄報道較多。例如，腫瘤外泌體可通過不同分子??途徑抑制ＤＣ、巨噬細(xì)胞、Ｔ細(xì)胞、ＮＫ細(xì)胞及Ｂ細(xì)胞功能，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤免疫??逃逸和耐受。此外，腫瘤細(xì)胞能夠通過ＦａｓＬ或者ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１途徑誘導(dǎo)免疫細(xì)??胞死亡，導(dǎo)致Ｔ細(xì)胞、ＮＫ細(xì)胞數(shù)量降低。更為重要的是，腫瘤外泌體還能誘導(dǎo)??抑制性免疫微環(huán)境如募集Ｔｒｅｇ、ＭＤＳＣ

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]骨髓瘤細(xì)胞來源外泌體對NK細(xì)胞表面活化受體的影響[J]. 熊文杰,劉煥勛,史敦云,樓瑾,張瓊麗.  中國實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志. 2017(06)



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