本文關(guān)鍵詞：空腹血糖水平預(yù)測(cè)非糖尿病慢性腎臟病患者發(fā)生類固醇性糖代謝異常：一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：研究背景和目的糖皮質(zhì)激素是目前治療包括慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)在內(nèi)多種疾病的有效藥物。但是,糖皮質(zhì)激素?fù)p傷人體正常糖代謝,增加新發(fā)糖尿病(類固醇性糖尿病)的風(fēng)險(xiǎn),繼而增加發(fā)生心血管疾病和死亡風(fēng)險(xiǎn)。在不同人群(不同病種及激素治療方式等)中的研究報(bào)道,類固醇性糖代謝異常(含糖尿病和糖尿病前期)的發(fā)生率在1.5%-47%之間。如器官移植的病人,類固醇性糖代謝異常(abnormal glucose metabolism, AGM)發(fā)生率達(dá)17-32%,在糖皮質(zhì)激素治療的風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中,其發(fā)生率更高。早期識(shí)別糖皮質(zhì)激素治療后可能發(fā)生AGM的高風(fēng)險(xiǎn)患者有助于醫(yī)生提前進(jìn)行干預(yù)(如及早減量激素,密切監(jiān)測(cè)和早期降糖等),從而降低AGM和心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),對(duì)臨床實(shí)踐具重要意義。雖然臨床醫(yī)生早已熟知類固醇性AGM,也進(jìn)行了很多相關(guān)研究闡明類固醇性AGM的危險(xiǎn)因素,但這些研究大多為回顧性或橫斷面性,缺乏前瞻性大樣本臨床觀察闡明其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)因素和發(fā)病后的臨床轉(zhuǎn)歸情況。口服糖皮質(zhì)激素是目前臨床上對(duì)非糖尿病性CKD常用的治療策略,特別是難治性腎臟疾病,如IgA腎病,膜性腎病,局灶節(jié)段性腎小球硬化(focal segmentalglomerular sclerosis, FSGS),通常需要比腎移植后或類風(fēng)濕更高劑量(0.5-1mg/kg/ d)和更長(zhǎng)治療時(shí)間(12月)的糖皮質(zhì)激素治療方案,由此可能導(dǎo)致更高的類固醇性AGM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。在一非糖尿病CKD病人(n=42)的回顧性研究中,服用糖皮質(zhì)激素后發(fā)生糖尿病比率達(dá)42%。目前臨床對(duì)這一類固醇性AGM的高危病人群(非糖尿病CKD)缺乏前瞻性研究來(lái)闡明其發(fā)病的預(yù)測(cè)因素和臨床轉(zhuǎn)歸。因此,我們?cè)O(shè)計(jì)了一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究,納入303例基線空腹血糖水平和糖代謝正常(無(wú)糖尿病和糖尿病前期)的CKD患者,隨訪其服用糖皮質(zhì)激素后AGM的發(fā)生情況。該研究口的在于驗(yàn)證我們的假設(shè)：高基線空腹血糖水平能預(yù)測(cè)非糖尿病CKD患者發(fā)生類固醇性AGM,是類固醇性AGM的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究方法1.研究設(shè)計(jì)本研究為單中心前瞻性隊(duì)列研究,病人的納入和隨訪均在南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院腎內(nèi)科完成。研究經(jīng)國(guó)家腎臟病臨床研究中心項(xiàng)目審查委員會(huì)批準(zhǔn),所有研究對(duì)象簽署知情同意書。2.研究對(duì)象2008年9月到2013年9月在南方醫(yī)科大學(xué)腎內(nèi)科住院或門診就診、應(yīng)用規(guī)范糖皮質(zhì)激素治療的非糖尿病CKD患者：(1)年齡18-70歲；(2)空腹血糖5.6mmol/L(100mg/dl); (3) OGTT試驗(yàn)(oral glucosetolerance test)服糖后2小時(shí)血糖7.8mmol/L(140mg/dl)。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：(1)已有存在的糖代謝異常(糖尿病,IGT及IFG)或使用降糖藥物；(2)應(yīng)用可能引起血糖升高的藥物,如鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑、氫氯噻嗪、蛋白酶抑制劑等；(3)體重指數(shù)(body-mass index, BMI)≥28kg/m2或者按照國(guó)際糖尿病聯(lián)盟2005標(biāo)準(zhǔn)診斷的代謝綜合征。(4)嚴(yán)重的肝臟疾病或肝硬化。另外,既往有應(yīng)用糖皮質(zhì)激素史的患者也被排除。3.基線和隨訪資料收集對(duì)所有納入患者均按照CKD治療推薦指南給予相應(yīng)口服糖皮質(zhì)激素治療,激素治療開始前(基線)收集臨床資料,包括人口學(xué)資料：包括年齡、性別、合并疾病、用藥情況及有無(wú)糖尿病家族史(一級(jí)親屬)等；臨床資料：入選時(shí)的血壓、身高、體重、BMI、腰圍、臀圍、腰臀比；腎臟原發(fā)疾病等；實(shí)驗(yàn)室檢查資料。隨訪期記錄激素治療和AGM發(fā)生情況。在激素治療療程中,每三個(gè)月測(cè)定1次OGTT。在隨訪過(guò)程中,如果患者出現(xiàn)了糖代謝異常(包括糖尿病、IGT或IFG),2周后將重復(fù)復(fù)查以確定診斷,給予相應(yīng)的飲食控制指導(dǎo)及降糖藥物。對(duì)所有的病例(包括完成療程和提前退出的患者)持續(xù)隨訪到激素結(jié)束后12月。4.OGTT和其他指標(biāo)檢測(cè)按照指南給予標(biāo)準(zhǔn)的口服75g葡萄糖糖耐量實(shí)驗(yàn)(OGTT),患者檢查前至少過(guò)夜空腹12小時(shí)。在0小時(shí)和糖負(fù)荷2小時(shí)后抽取靜脈血標(biāo)本置入含氟化鈉的真空試管用于檢測(cè)血漿葡萄糖水平。所有檢測(cè)在早上8點(diǎn)至11點(diǎn)完成,要求病人禁食和延遲早晨藥物治療直至檢查完成。應(yīng)用自動(dòng)分析儀(Olympus Au 480,Japan),新鮮血標(biāo)本(2h內(nèi))通過(guò)己糖激酶法檢測(cè)血漿葡萄糖水平。其它的血生化指標(biāo),包括甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白、肌酐通過(guò)酶促法應(yīng)用商品化試劑由自動(dòng)生化分析儀(Olympus Au 480,Japan)完成。血清白蛋白通過(guò)溴甲酚綠檢測(cè)。血清胱抑素C水平通過(guò)顆粒增強(qiáng)的免疫散射比濁法測(cè)定。24小時(shí)尿蛋白排泄量通過(guò)雙縮脲法檢測(cè)。估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)通過(guò)基于血清肌酐和胱抑素-C的2012 CKD.EPI公式計(jì)算獲得。所有的檢測(cè)項(xiàng)目在南方醫(yī)院檢驗(yàn)科(通過(guò)ISO-15189國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)證)完成。5.研究終點(diǎn)主要終點(diǎn)為在激素治療過(guò)程中發(fā)生的AGM(包括糖尿病、IGT或IFG),根據(jù)美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)專家委會(huì)發(fā)布的標(biāo)準(zhǔn)診斷AGM：糖尿病定義為服糖后2小時(shí)血糖"g11.1mm01/l(200mg/d1)或者空腹血糖≥7.0mmol/1(126mg/d1)；IGT定義為OGTT2小時(shí)血糖7.8(140mg/d1)-11.Ommol/l(199mg/d1)；IFG定義為空腹血糖≥5.6mmol/l(100mg/d1)但(?)6.9mmol/l(125mg/d1).次要終點(diǎn)為類固醇性AGM在激素撤退后12月的恢復(fù)率�；謴�(fù)的標(biāo)準(zhǔn)定義為在不需要任何降糖藥物下空腹血糖和糖耐量正常。6.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理單變量分析時(shí),應(yīng)用兩樣本t檢驗(yàn)或Mann-Whi tney秩和檢驗(yàn)比較連續(xù)性變量；Pearson x2檢驗(yàn)比較分類變量。應(yīng)用多元Cox回歸模型判定AGM的風(fēng)險(xiǎn)因素。在單因素分析時(shí),納入所有已知的或潛在的風(fēng)險(xiǎn),如年齡、高血壓史、糖尿病家族史、BMI、空腹血糖、血脂、eGFR等。單變量分析時(shí),取P0.05的變量進(jìn)入逐步多元分析。對(duì)隨訪是否發(fā)生AGM或糖尿病進(jìn)行FPG四分位或3月空腹血糖增幅(△FPG)三分位Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析獲得估計(jì)的風(fēng)險(xiǎn)比(Hazard Ratio,HR)和95%置信區(qū)間(Confi dence Interval s,CI)。以四分位為連續(xù)變量建立模型分析交互作用。評(píng)估了由FPG水平(根據(jù)四分位分層)與其他因素(年齡、甘油三酯水平和BMI)導(dǎo)致的聯(lián)合風(fēng)險(xiǎn)。生成受試者工作特征曲線(ROC)和分析曲線下面積判定基線FPG或聯(lián)合△FPG在不同切值預(yù)測(cè)類固醇性AGM或糖尿病的靈敏度和特異度。在ROC曲線上通過(guò)選擇距敏感性100%和特異性100%幾何距離最小的數(shù)據(jù)點(diǎn)作為最佳切值。通過(guò)基線FPG水平或△FPG建立Kaplan-Meier分層評(píng)價(jià)AGM或糖尿病的累積概率大小。所有分析均應(yīng)用SPSS軟件統(tǒng)計(jì)包(版本18.0)。所有檢驗(yàn)均采用雙側(cè)分析,P0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)果1.基線特征共對(duì)379例非糖尿病CKD侯選患者進(jìn)行篩查。根據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)總計(jì)69例被排除,310例患者進(jìn)入研究。有7例(2.2%)在隨訪中脫落,最終有303例基線FPG5.6mmol/L(100mg/d1)口糖耐量正�；颊咄瓿呻S訪,納入最終分析。303例患者平均年齡(34.9±12.4)歲,男性141例(46.5%)。其中有伴高血壓62例(20.5%),24例(7.9%)具有糖尿病家族史。腎臟病的主要構(gòu)成有IgA腎病(50.5%)、微小病變腎病(14.5%)、膜性腎病(10.2%)、局灶性節(jié)段性腎小球硬化(5.6%),繼發(fā)腎臟病中狼瘡性腎炎多見(24例,占總數(shù)的7.9%)。平均BMI為(22.4±3.5)kg/m2,平均空腹血糖水平(4.7±0.6)mmol/L,平均腎小球?yàn)V過(guò)率(82.7±29.0)m1/min,尿蛋白排泄量為2.9(1.0-4.5)g/d。在總共的593人年隨訪中,有107人發(fā)生了類固醇性糖代謝異常(發(fā)生率18/100人年),包括55例(51.4%)糖尿病和52例(48.6%)糖尿病前期。與沒(méi)有發(fā)生AGM者相比,發(fā)生AGM者平均年齡更大、糖尿病家族史、FPG、BMI、血清甘油三酯水平更高、eGFR水平更低。在激素療程中,二組間的激素劑量和維持時(shí)間沒(méi)有差異,但發(fā)生AGM者3個(gè)月時(shí)的FPG增幅更高、尿蛋白排泄率降低更少(P0.05)2.非糖尿病CKD患者發(fā)生類固醇性AGM的風(fēng)險(xiǎn)因素應(yīng)用多元Cox回歸模型,我們發(fā)現(xiàn)基線FPG水平是最強(qiáng)的風(fēng)險(xiǎn)因素,基線FPG每增加lmmol/L,未校正的HR為5.7,校正后的HR為5.01(95%CI,3.10-8.08)。其它危險(xiǎn)因素包括基線甘油三酯、年齡、3個(gè)月時(shí)FPG的增幅(△FPG),其校正后的HR分別為1.11、1.04和2.54。經(jīng)年齡校正,通過(guò)基線FPG水平四分位,上四分位與下四分位相比的HR達(dá)到6.4(95%CI,3.0-13.8),(P for trend0.001)。同時(shí)校正年齡和基線甘油三酯水平后,HR為6.0(95%CI 2.8-12.9)。校正年齡、高血壓、糖尿病家族史、BMI、甘油三酯的多變量模型分析,與下四分位數(shù)相比,上2個(gè)四分?jǐn)?shù)與類固醇性AGM或糖尿病相關(guān)且風(fēng)險(xiǎn)逐步遞增。對(duì)于AGM,HR由3.8上升至6.4；對(duì)于類固醇性糖尿病,HR由5.6上升到12.8。另外,在糖皮質(zhì)激素治療前3個(gè)月中空腹血糖升高≥0.3mmol/L與后續(xù)發(fā)生糖尿病密切相關(guān)。校正年齡、高血壓史、糖尿病家族史、基線FPG水平、基線BMI、甘油三酯多元回歸分析發(fā)現(xiàn),與/NFPG0mmol/L相比,△FPG≥0.3 mmol/L發(fā)生類固醇性AGM和糖尿病的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比分別是2.8(95%CI 1.6-4.8)和10.7(95%CI 3.8-30.2)。3.聯(lián)合作用分析對(duì)年齡和基線FPG水平交叉分類分析時(shí),發(fā)現(xiàn)與年齡小于35歲、FPG4.8mmo1/L者相比,年齡≥35歲、FPG正常范圍高限(5.2-5.5 mmol/L[93-99mg/d1])者發(fā)生AGM的風(fēng)險(xiǎn)是前者的16倍(95%CI 7.1～36.1)。在多變量模型,與低甘油三酯水平(1.7mmol/L)相比,高的血清甘油三酯水平(≥1.7mmol/L[150mg/dl])在不同F(xiàn)PG的分層發(fā)生AGM的風(fēng)險(xiǎn)逐漸增加。與FPG水平4.8mmol/L(86mg/dl)、甘油三酯水平1.7mmol/L組相比,基線FPG水平正常高限(5.2～5.5 mmol/L[93～99mg/dl])、血清甘油三酯水平≥1.7mmol/L組發(fā)生AGM的風(fēng)險(xiǎn)是前者的8.7倍(95%CI,3.6～21.3)。不論是正常還是超重,基線FPG水平正常高限(5.2～5.5 mmol/L[93-99mg/dl])者都存在發(fā)生AGM的高風(fēng)險(xiǎn)。4.基線FPG水平和3個(gè)月時(shí)的△FPG復(fù)合模型預(yù)測(cè)類固醇性AGM在所有303例患者中,55例(18.2%)發(fā)生了糖尿病。通過(guò)ROC曲線分析得到基線FPG水平的最佳切值是4.8mmol/L(86mg/dl),對(duì)所有受試者的預(yù)測(cè)效能是0.81(95%CI0.76-0.85),并具有良好的靈敏度(0.82)和特異度(0.70)；增加3個(gè)月時(shí)的△FPG進(jìn)入模型后,其預(yù)測(cè)糖尿病發(fā)生的能力是0.90(95%CI0.87-0.94)。與基線FPG水平切值4.8mmol/L(86mg/dl)者相比,基線FPG水平≥切值4.8mmol/L(86mg/dl)者發(fā)生類固醇性糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)比是7.8(95%CI,3.1-8.9)。以第3個(gè)月△FPG變化是否達(dá)到0.3mmol/L(5.4 mg/dl)為界,與3個(gè)月時(shí)空腹血糖增幅0.3mmol/L(5.4 mg/dl)者相比,增幅≥0.3mmol/L(5.4 mg/dl)者發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)比為2.8(95%CI,1.5-5.0)。結(jié)論在非糖尿病CKD患者的糖皮質(zhì)激素治療過(guò)程中,基線空腹血糖水平和空升高幅度均助于預(yù)測(cè)非糖尿病CKD患者發(fā)生類固醇性糖代謝異�；蛱悄虿　�
【關(guān)鍵詞】：空腹血糖 類固醇性糖尿病 非糖尿病慢性腎臟病 預(yù)測(cè) 風(fēng)險(xiǎn)因素
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R692
【目錄】：

• 摘要3-9
• ABSTRACT9-18
• 前言18-22
• 對(duì)象和方法22-32
• 1. 研究對(duì)象22-23
• 1.1 研究設(shè)計(jì)22
• 1.2 研究對(duì)象22-23
• 2. 方法23-32
• 2.1 收集基線資料23-24
• 2.2 實(shí)驗(yàn)室方法24-29
• 2.3 隨訪29
• 2.4 終點(diǎn)判定29
• 2.5 記錄終點(diǎn)事件29-30
• 2.6 統(tǒng)計(jì)分析30-32
• 結(jié)果32-47
• 1. 隊(duì)列構(gòu)成和描述32-35
• 2. 非糖尿病CKD患者類固醇性AGM的發(fā)生率和特征35-36
• 3. 非糖尿病CKD患者發(fā)生類固醇性AGM的風(fēng)險(xiǎn)因素36-41
• 4. 聯(lián)合作用分析41-43
• 5. 基線FPG水平和3個(gè)月時(shí)的△FPG復(fù)合模型對(duì)AGM的預(yù)測(cè)43-45
• 6. 不同F(xiàn)PG水平和3月時(shí)△FPG水平發(fā)生類固醇性糖尿病的累積風(fēng)險(xiǎn)比較45-47
• 討論47-59
• 1. CKD患者類固醇性AGM的研究現(xiàn)狀47-50
• 2. 空腹血糖對(duì)非糖尿病慢性腎臟病患者類固醇性AGM的預(yù)測(cè)作用50-54
• 3. 空腹血糖預(yù)測(cè)非糖尿病慢性腎臟病患者類固醇性AGM的臨床意義54-57
• 4. 研究的優(yōu)勢(shì)與局限性57-59
• 結(jié)論59-60
• 參考文獻(xiàn)60-67
• 綜述67-84
• 參考文獻(xiàn)78-84
• 附錄84-93
• 攻讀學(xué)位期間成果93-94
• 致謝94-96
• 統(tǒng)計(jì)學(xué)證明96

  本文關(guān)鍵詞：空腹血糖水平預(yù)測(cè)非糖尿病慢性腎臟病患者發(fā)生類固醇性糖代謝異常：一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號(hào)：337568