本文關(guān)鍵詞：高糖誘導(dǎo)Bim蛋白高表達(dá)而促腎近曲小管上皮細(xì)胞凋亡的機制探討，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：前言隨著人均壽命的延長和生活習(xí)慣的改變,糖尿病的發(fā)病率呈上升趨勢,隨之糖尿病腎病的發(fā)病率也在上升。目前,糖尿病腎病已成為引起終末期腎病(ESRD)的最常見病因,嚴(yán)重危害患者健康,并給家庭和社會帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。但針對該病的防治手段有限,遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足臨床需要,迫切需要尋找新的治療靶點。傳統(tǒng)的觀念認(rèn)為糖尿病腎病主要是腎小球病變,但是目前越來越多的證據(jù)提示腎小管病變也參與了該病的發(fā)生。我們課題組前期的研究顯示：糖尿病腎病大鼠中腎小管的近端上皮細(xì)胞凋亡顯著增加,而腎小球細(xì)胞凋亡少見,其凋亡增多與尿蛋白成正相關(guān),用藥物抑制腎小管上皮細(xì)胞凋亡能夠明顯逆轉(zhuǎn)尿蛋白。對于2型糖尿病患者的腎臟活組織病理檢查也證明：在早期的糖尿病腎病時即可見到腎小管細(xì)胞的凋亡。已有研究證實腎小球濾過正常時,尿液中已經(jīng)可以檢測到微量白蛋白。利用微刺技術(shù)研究糖尿病腎病早期大鼠,也發(fā)現(xiàn)腎小球白蛋白濾過率正常時,腎小管近端上皮細(xì)胞的重吸收功能已經(jīng)降低。這就說明在糖尿病腎病發(fā)病機制中,腎小管的損害是在腎小球的損害之前的。阻斷腎小管近端上皮細(xì)胞凋亡損傷是更接近源頭的治療靶點,療效會更佳。但是高葡萄糖濃度環(huán)境下腎小管上皮細(xì)胞凋亡的研究目前還不多,其機制還未完全明了。現(xiàn)有的研究發(fā)現(xiàn)Bim蛋白與高糖誘導(dǎo)的某些細(xì)胞凋亡有關(guān),如：視網(wǎng)膜毛細(xì)血管周細(xì)胞、胰島細(xì)胞、心臟血管內(nèi)皮細(xì)胞等,但尚未見到關(guān)于Bim蛋白在高糖所致腎小管細(xì)胞凋亡中的作用及其具體機制的研究。已有的研究表明,在其它多種腎臟疾病中自噬是抗細(xì)胞凋亡的保護(hù)性機制,但是對于糖尿病時腎小管上皮細(xì)胞自噬與凋亡的關(guān)系人們所知甚少。新近的研究顯示Bim蛋白不僅有促進(jìn)細(xì)胞凋亡的作用,還可以通過與Beclin 1的作用而抑制細(xì)胞自噬。也就是說Bim蛋白與細(xì)胞凋亡和自噬都有關(guān)。但是在高糖作用下的腎小管上皮細(xì)胞中,Bim、自噬、凋亡三者之間的關(guān)系究竟怎樣,尚未見報道。目前,國內(nèi)外針對糖尿病腎病發(fā)病機制中腎小管病變的研究才剛剛起步,尚無人涉及與腎小管有關(guān)的干預(yù)治療,因此,明確糖尿病腎病中腎小管凋亡的分子機制,找到其關(guān)鍵的調(diào)節(jié)位點,并對其進(jìn)行干預(yù),有望改變當(dāng)前的治療現(xiàn)狀,為糖尿病腎病研究提供新的思路和干預(yù)靶點。因此我們擬以人腎近曲小管上皮細(xì)胞(human proximal tubular epithelial cells,HK-2細(xì)胞)為對象,研究高糖環(huán)境下Bim與HK-2細(xì)胞凋亡的關(guān)系,并在此基礎(chǔ)上,進(jìn)一步研究自噬在其中所起的作用。方法和步驟1.第一步用不同糖濃度處理HK-2細(xì)胞,檢測其中Bim蛋白的表達(dá)情況,及細(xì)胞凋亡和自噬的情況。1.1.細(xì)胞分組及培養(yǎng)將HK-2細(xì)胞系分為兩組：NG組即正常糖對照組(5.5mmol/L D-無水葡萄糖+24.5mmol/L甘露醇)和HG組即高糖試驗組(30.Ommol/L D無水葡萄糖)。在1640培養(yǎng)基、37℃及含5%C02條件下常規(guī)培養(yǎng),擬設(shè)0h、24h、48h這三個檢測時間點。1.2.檢測Bim mRNA及蛋白表達(dá)利用RT-PCR法檢測Bim mRNA表達(dá)、Western Blot法檢測Bim蛋白表達(dá)。1.3.檢測細(xì)胞凋亡的情況利用TUNEL法檢測細(xì)胞凋亡的比例；利用Western Blot法檢測active-caspase 3蛋白表達(dá),以間接反映細(xì)胞凋亡的情況。1.4.檢測細(xì)胞自噬的情況利用Western Blot法檢測LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ的比值,反映細(xì)胞自噬的情況。2.第二步用轉(zhuǎn)染Bim siRNA的方式下調(diào)Bim蛋白表達(dá),用轉(zhuǎn)染過表達(dá)質(zhì)粒的方式上調(diào)Bim蛋白表達(dá),在此基礎(chǔ)上分析HK-2細(xì)胞凋亡、自噬的情況。2.1.細(xì)胞培養(yǎng)及分組NG組和HG組的HK-2細(xì)胞分別分為以下四組：siNC組(轉(zhuǎn)染無意義siRNA)、 sibim組(轉(zhuǎn)染Bim siRNA)、sibim+質(zhì)粒組(轉(zhuǎn)染Bim siRNA和siRNA-resistant質(zhì)粒)、質(zhì)粒組(轉(zhuǎn)染Bim過表達(dá)質(zhì)粒)2.2.檢測Bim蛋白表達(dá)利用Western Blot法檢測Bim蛋白表達(dá)。2.3.檢測細(xì)胞凋亡的情況利用TUNEL法檢測細(xì)胞凋亡比例；利用Western Blot法檢測active-caspase3蛋白表達(dá),間接反映細(xì)胞凋亡的情況。2.4.檢測細(xì)胞自噬的情況利用Western Blot法檢測LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ的比值,反映細(xì)胞自噬的情況。3.第三步在用Bim siRNA抑制Bim蛋白表達(dá)的前提下,下調(diào)自噬活性,分析HK-2細(xì)胞凋亡的情況。3.1.細(xì)胞培養(yǎng)及分組將HG組中的sibim亞組HK-2細(xì)胞分為兩組：對照組即DMSO組(只加入3-MA的溶媒DMSO)和試驗組即3-MA組(加入3-MA)。3.2.檢測細(xì)胞凋亡的情況利用TUNEL法檢測細(xì)胞凋亡比例；利用Western Blot法檢測active-caspase3蛋白表達(dá),間接反映細(xì)胞凋亡的情況。4.統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)。兩組數(shù)據(jù)的比較應(yīng)用學(xué)生t檢驗(student's t test)多組間的比較采用單因素方差分析(One-way ANOVA)。數(shù)據(jù)采用mean±SEM表示,檢驗標(biāo)準(zhǔn)α=0.05,P0.05時認(rèn)為有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果1.高濃度葡萄糖組HK-2細(xì)胞凋亡和Bim蛋白表達(dá)增加對照組HK-2細(xì)胞不管是24小時還是48小時,其TUNEL染色陽性的細(xì)胞均微乎其微；而高糖組,其TUNEL染色陽性的細(xì)胞比例比對照組明顯增多,而且隨高糖培養(yǎng)時間的延長,凋亡細(xì)胞增多的趨勢越來越明顯。應(yīng)用單因素方差分析的方法(One-way ANOVA)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析,可以發(fā)現(xiàn)高糖組24小時的細(xì)胞凋亡率與對照組同時間的細(xì)胞凋亡率比較或是與同濃度0時的細(xì)胞凋亡率比較,均有顯著性差異,其P值均0.05；而高糖組48小時的細(xì)胞凋亡率與對照組同時間的細(xì)胞凋亡率比較或是與同濃度0時的細(xì)胞凋亡率比較,也有顯著性差異,其P值分別0.05和0.01。用western blot方法檢測active-Caspase 3蛋白的表達(dá)量也可以發(fā)現(xiàn)相同的規(guī)律。高糖培養(yǎng)組HK-2細(xì)胞隨著時間的延長,其BimEL蛋白的表達(dá)逐漸升高；而對照組24小時、48小時均未見BimEL蛋白的表達(dá)的增加。Bim蛋白的另一種主要異構(gòu)體BimL的表達(dá)量也隨著高糖培養(yǎng)的時間逐漸增加。用單因素方差分析處理數(shù)據(jù)統(tǒng)顯示：高糖培養(yǎng)24小時HK-2細(xì)胞BimEL蛋白的表達(dá)較同等培養(yǎng)時間的對照組顯著增加(P0.05),較高糖刺激前顯著增加(P0.05)；HK-2細(xì)胞經(jīng)高糖培養(yǎng)48小時其BimEL蛋白的表達(dá)較同等培養(yǎng)時間的對照組顯著增加(P0.01),較高糖培養(yǎng)前顯著增加(P0.01)。高糖培養(yǎng)下HK-2細(xì)胞Bim mRNA的水平明顯增加。高糖培養(yǎng)24小時Bim mRNA相對水平較高糖培養(yǎng)前和相同時間點的對照組均顯著增加(P值均0.01),高糖培養(yǎng)48小時Bim mRNA相對水平也較高糖培養(yǎng)前和相同時間點的對照組顯著增加(P值均0.01)。用western blot法檢測LC3蛋白的兩種形式LC3-Ⅱ和LC3-Ⅰ及其比值(LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ)。發(fā)現(xiàn)不管是高糖組還是對照組,培養(yǎng)24小時還是48小時,LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值均較低,也就是說細(xì)胞的自噬始終處于一個較低的水平,高糖組的自噬較對照組并沒有見到明顯的改變。2.Bim蛋白對HK-2細(xì)胞凋亡和自噬的影響和無意義siRNA組(siNC組)組對比,有效的siRNA的轉(zhuǎn)染(siBim組)將內(nèi)源性Bim蛋白抑制到了原有水平的21%。在同樣高糖培養(yǎng)48小時的條件下,下調(diào)Bim組(siRNA組)的HK-2細(xì)胞的凋亡比例沒有增加；而siNC組細(xì)胞凋亡的比例明顯增加。我們應(yīng)用了siRNA-resistant Bim (Bim-res)質(zhì)粒與siRNA共轉(zhuǎn)染來排除脫靶現(xiàn)象。siBim組高糖培養(yǎng)后下降的凋亡細(xì)胞的比例,在給予Bim-res質(zhì)粒后又恢復(fù)了,siBim加Bim-res組比siBim組凋亡細(xì)胞的比例顯著增加(P0.05)。我們將正常糖對照的HK-2細(xì)胞分成兩個小組,一組正常培養(yǎng)(對照組),一組轉(zhuǎn)染BimEL蛋白過表達(dá)質(zhì)粒,培養(yǎng)48小時后,用TUNEL法檢測細(xì)胞凋亡情況,發(fā)現(xiàn)過表達(dá)質(zhì)粒組細(xì)胞較對照組凋亡細(xì)胞的比例明顯增加。我們在正常葡糖濃度培養(yǎng)的HK-2細(xì)胞中用siRNA下調(diào)Bim,培養(yǎng)48小時,可見LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值明顯升高,由1.0上升到了2.0,而用拮抗siRNA的Bim-res質(zhì)粒與siRNA共轉(zhuǎn)染后,LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ匕值又下降到了1.1。在30mmol/L葡萄糖組,用siRNA下調(diào)HK-2細(xì)胞Bim,培養(yǎng)48小時,可見0時、24小時、48小時LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值分別是：1.0、2.2、3.0,意味著下調(diào)Bim后,隨著時間的延長,細(xì)胞的自噬程度逐漸增強；而將Bim-res質(zhì)粒與siRNA共轉(zhuǎn)染后,0時、48小時LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值分別是：1.0、1.3,表明去除下調(diào)Bim的因素后,48小時的高糖培養(yǎng),細(xì)胞自噬程度并沒有明顯的改變。3.抑制自噬增加了HK-2細(xì)胞的凋亡我們將轉(zhuǎn)染了針對于Bim的siRNA的HK-2細(xì)胞,培養(yǎng)2天后,再給予高糖(30mmol/L葡萄糖)培養(yǎng),然后分成兩組：試驗組(3-MA組)加用自噬抑制劑3-MA；對照組(DMSO組)只給予3-MA的溶媒二甲基亞砜(DMSO)。我們可以看到,試驗組與對照組相比,不管是24小時還是48小時,細(xì)胞凋亡比例均明顯增加(用TUNEL法檢測)；Western Blot法檢測active-caspase3表達(dá)也可以發(fā)現(xiàn)同樣的規(guī)律。結(jié)論1.我們的研究首次通過體外細(xì)胞實驗發(fā)現(xiàn)高濃度葡萄糖可以引起腎近曲小管上皮細(xì)胞凋亡增加,而且隨著高糖培養(yǎng)的時間的延長,細(xì)胞凋亡逐漸增多。2.高糖通過上調(diào)Bim蛋白的表達(dá),從而促進(jìn)腎近曲小管細(xì)胞凋亡的,而Bim蛋白上調(diào)伴隨著基因轉(zhuǎn)錄水平的上調(diào)。3.細(xì)胞基礎(chǔ)狀態(tài)下的自噬水平較低。高糖誘導(dǎo)Bim蛋白表達(dá)增加從而引起腎小管上皮細(xì)胞凋亡增加的機制與細(xì)胞自噬程度的改變關(guān)系不大,有可能是Bim通過Bax/Bak介導(dǎo)線粒體途徑的細(xì)胞凋亡。4.通過下調(diào)Bim,HK-2細(xì)胞能夠恢復(fù)被Bim抑制的自噬,從而發(fā)揮自噬對細(xì)胞的保護(hù)作用。也就是說,下調(diào)Bim蛋白的表達(dá),除了直接影響凋亡途徑外,還能增加細(xì)胞自噬,從而抑制細(xì)胞凋亡。5.抑制自噬本身可以增加細(xì)胞凋亡,此時Bim已被siRNA下調(diào),所以這個過程是不依賴于Bim蛋白的。主要創(chuàng)新點1.我們的研究首次證明了高濃度葡萄糖可以通過上調(diào)Bim蛋白表達(dá)從而引起腎小管上皮細(xì)胞凋亡增加,并且隨著高糖培養(yǎng)時間的延長,細(xì)胞凋亡的比例逐漸增加。2.用SiRNA下調(diào)Bim蛋白表達(dá)可以恢復(fù)被Bim抑制的細(xì)胞自噬活性,并具有減少細(xì)胞凋亡的保護(hù)性作用。3.自噬抑制劑3-MA在已經(jīng)下調(diào)了Bim的HK-2細(xì)胞中重新觸發(fā)了細(xì)胞凋亡,說明抑制自噬本身可以促進(jìn)細(xì)胞凋亡,而這一過程是不依賴于Bim蛋白的。
【關(guān)鍵詞】：Bim 腎近曲小管 凋亡 自噬 糖尿病腎病
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R587.2;R692.9
【目錄】：

• 中文摘要6-12
• ABSTRACT12-21
• 符號說明21-24
• 前言24-30
• 材料和方法30-43
• 結(jié)果43-49
• 討論49-54
• 結(jié)論54-55
• 主要創(chuàng)新點55-56
• 附圖56-62
• 參考文獻(xiàn)62-74
• 致謝74-75
• 攻讀博士學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文75-76
• 學(xué)位論文評閱及答辯情況表76-77
• 英語論文一77-94
• 英語論文二94-113
• 英語論文三113-131

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本文編號：333704