佐劑已經成為亞單位疫苗不可或缺的重要組成部分,同時也是制約亞單位疫苗發(fā)展的重要因素。目前臨床使用的佐劑數量有限,而且還存在不同程度的不良反應,因此,亟待開發(fā)更加安全有效的亞單位疫苗佐劑。菊糖（Inulin）是由D-果糖經β-1,2糖苷鍵連接而成的一種天然果糖聚合物,其來源廣泛、價格低廉、安全性高、生物相容性好,而且具有免疫調節(jié)功能。因此,菊糖具有作為亞單位蛋白疫苗佐劑的良好潛力。為了研究菊糖對亞單位蛋白疫苗的佐劑效果,制備了基于菊糖化學修飾的結核分枝桿菌疫苗和寨卡病毒疫苗,通過研究兩種疫苗的免疫原性,分別評價菊糖在細菌性疫苗和病毒疫苗中的佐劑作用。目前疫苗佐劑的遞送主要利用物理混合的方法,根據靜電吸附或微球包裹的原理加載抗原。但由于菊糖呈電中性,因此不能直接吸附抗原,而使用額外的添加材料包裹菊糖和抗原,可能會引起機體非特異性免疫應答,并造成一定的安全性問題。為了彌補上述傳統(tǒng)方法帶來的缺陷,采用化學修飾的方法,將抗原和佐劑共價結合,使得抗原與佐劑同時到達抗原提呈細胞（APCs）,從而增強細胞對抗原的攝取,刺激機體產生更強的免疫應答。菊糖與蛋白抗原共價結合成為一種新型的抗原遞送系統(tǒng),可以形... 

【文章來源】：湖南農業(yè)大學湖南省

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【學位級別】：博士

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不同分子結構的果聚糖[6]

9的肽聚糖可以被NOD-1和NOD-2識別，導致NF-κB被激活[73]。CLRs也能識別細胞壁成分，但僅限于分枝桿菌。CLR的激活與促進1型輔助性T細胞的生成有關[74]。聯(lián)合多種PAMPs作為佐劑協(xié)同作用活化APC，調節(jié)先天免疫方向是研究的熱點[75,76]。圖1.2疫苗佐劑的作用機制[72]Fig.1.2Mechanismofactionofvaccineadjuvant3.2.4植物來源的免疫調節(jié)物質3.2.4.1植物多糖一些天然免疫調節(jié)產物能夠促進脾臟細胞增殖，增強巨噬細胞的吞噬能力，誘導樹突狀細胞的成熟和分化，它們作為佐劑具有較好的安全性。來源于酸漿桿莖中的一種水溶性酸性雜多糖，作為DNA疫苗pD-HSP90C的佐劑，能增強小鼠體液和細胞反應，顯著增強抗原特異性抗體效價及細胞因子IL-2和IL-4的表達，可作為DNA疫苗

133.5目前佐劑的安全性及局限性佐劑可以通過多種機制引起自身免疫，原理如圖1.3所示。目前批準使用的佐劑的安全性有待進一步提高，引起的不良反應包括注射部位疼痛、超敏反應炎癥性關節(jié)炎、肉芽腫、胃腸失調、發(fā)熱、嗜睡等，見下表1.1[109]。安全有效的佐劑的開發(fā)是一項急切的任務。安全性問題應該作為佐劑的設計時的首要問題，優(yōu)先于佐劑的有效性。疫苗佐劑的開發(fā)人員需要考慮到引起不良反應事件的潛在因素，包括遺傳信息，與其它藥物的作用等。此外，需要深入了解病原感染機體的機制，深入研究其佐劑的作用機制，選擇合適的動物評價模型等等，預防疫苗不良反應事件的發(fā)生。圖1.3佐劑引起自身免疫的作用機理[109]Fig.1.3Mechanismsofadjuvantsinducedautoimmunity3.6高效佐劑的策略疫苗佐劑應該具有以下必備特征：第一，佐劑不引起機體中等強度以上的毒副反應；第二，佐劑自身免疫原性低；第三，能夠增強抗原的免疫原性，誘導產生更加快速、持久的免疫應答，提高免疫記憶。而理想的疫苗佐劑，能滿足增強抗原靶向作用，提高抗原遞呈效率，活化補體，誘導預設的免疫反應方向（Th1/Th2），打破機體對腫瘤抗原的免疫耐受；增強特殊人群嬰幼兒、老年個體和免疫缺陷人群的疫苗效力等要求。高效疫苗佐劑的策略可以從以下幾個方面考慮：第一，多重組合成協(xié)同系統(tǒng)。無論是通過提高傳遞效率，還是延長半衰期，將合成和天然的多種材料，組成一個協(xié)同免疫調節(jié)系統(tǒng)和遞抗原送系統(tǒng)。如PLGA與天然聚合物的組合被廣泛的研究，加入海藻酸鹽和PLGA協(xié)同作用下，抗原特異性IgG抗體的效價更高，同時通過增強干擾素-γ分泌和脾細胞增殖促進細胞免疫[109]。卵白蛋白和TLR3配體協(xié)同作用，通過刺激T淋

【參考文獻】：
期刊論文
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碩士論文
[1]寨卡病毒在小鼠體內的增殖及其誘導的免疫應答分析[D]. 馮征山.中國科學院大學(中國科學院武漢病毒研究所) 2018
[2]菊粉對肉仔雞生長性能、免疫功能及抗氧化性能的影響[D]. 魏軼男.西北農林科技大學 2013
[3]菊糖和匹多莫德的免疫增強作用研究[D]. 高艷鳳.揚州大學 2013
[4]菊粉對斷奶仔豬生長性能及免疫功能影響的研究[D]. 花城.湖南農業(yè)大學 2009



本文編號：3240085