佐劑已經(jīng)成為亞單位疫苗不可或缺的重要組成部分,同時(shí)也是制約亞單位疫苗發(fā)展的重要因素。目前臨床使用的佐劑數(shù)量有限,而且還存在不同程度的不良反應(yīng),因此,亟待開發(fā)更加安全有效的亞單位疫苗佐劑。菊糖（Inulin）是由D-果糖經(jīng)β-1,2糖苷鍵連接而成的一種天然果糖聚合物,其來源廣泛、價(jià)格低廉、安全性高、生物相容性好,而且具有免疫調(diào)節(jié)功能。因此,菊糖具有作為亞單位蛋白疫苗佐劑的良好潛力。為了研究菊糖對(duì)亞單位蛋白疫苗的佐劑效果,制備了基于菊糖化學(xué)修飾的結(jié)核分枝桿菌疫苗和寨卡病毒疫苗,通過研究?jī)煞N疫苗的免疫原性,分別評(píng)價(jià)菊糖在細(xì)菌性疫苗和病毒疫苗中的佐劑作用。目前疫苗佐劑的遞送主要利用物理混合的方法,根據(jù)靜電吸附或微球包裹的原理加載抗原。但由于菊糖呈電中性,因此不能直接吸附抗原,而使用額外的添加材料包裹菊糖和抗原,可能會(huì)引起機(jī)體非特異性免疫應(yīng)答,并造成一定的安全性問題。為了彌補(bǔ)上述傳統(tǒng)方法帶來的缺陷,采用化學(xué)修飾的方法,將抗原和佐劑共價(jià)結(jié)合,使得抗原與佐劑同時(shí)到達(dá)抗原提呈細(xì)胞（APCs）,從而增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)抗原的攝取,刺激機(jī)體產(chǎn)生更強(qiáng)的免疫應(yīng)答。菊糖與蛋白抗原共價(jià)結(jié)合成為一種新型的抗原遞送系統(tǒng),可以形... 

【文章來源】：湖南農(nóng)業(yè)大學(xué)湖南省

【文章頁(yè)數(shù)】：128 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

不同分子結(jié)構(gòu)的果聚糖[6]

9的肽聚糖可以被NOD-1和NOD-2識(shí)別，導(dǎo)致NF-κB被激活[73]。CLRs也能識(shí)別細(xì)胞壁成分，但僅限于分枝桿菌。CLR的激活與促進(jìn)1型輔助性T細(xì)胞的生成有關(guān)[74]。聯(lián)合多種PAMPs作為佐劑協(xié)同作用活化APC，調(diào)節(jié)先天免疫方向是研究的熱點(diǎn)[75,76]。圖1.2疫苗佐劑的作用機(jī)制[72]Fig.1.2Mechanismofactionofvaccineadjuvant3.2.4植物來源的免疫調(diào)節(jié)物質(zhì)3.2.4.1植物多糖一些天然免疫調(diào)節(jié)產(chǎn)物能夠促進(jìn)脾臟細(xì)胞增殖，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬能力，誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞的成熟和分化，它們作為佐劑具有較好的安全性。來源于酸漿桿莖中的一種水溶性酸性雜多糖，作為DNA疫苗pD-HSP90C的佐劑，能增強(qiáng)小鼠體液和細(xì)胞反應(yīng)，顯著增強(qiáng)抗原特異性抗體效價(jià)及細(xì)胞因子IL-2和IL-4的表達(dá)，可作為DNA疫苗

133.5目前佐劑的安全性及局限性佐劑可以通過多種機(jī)制引起自身免疫，原理如圖1.3所示。目前批準(zhǔn)使用的佐劑的安全性有待進(jìn)一步提高，引起的不良反應(yīng)包括注射部位疼痛、超敏反應(yīng)炎癥性關(guān)節(jié)炎、肉芽腫、胃腸失調(diào)、發(fā)熱、嗜睡等，見下表1.1[109]。安全有效的佐劑的開發(fā)是一項(xiàng)急切的任務(wù)。安全性問題應(yīng)該作為佐劑的設(shè)計(jì)時(shí)的首要問題，優(yōu)先于佐劑的有效性。疫苗佐劑的開發(fā)人員需要考慮到引起不良反應(yīng)事件的潛在因素，包括遺傳信息，與其它藥物的作用等。此外，需要深入了解病原感染機(jī)體的機(jī)制，深入研究其佐劑的作用機(jī)制，選擇合適的動(dòng)物評(píng)價(jià)模型等等，預(yù)防疫苗不良反應(yīng)事件的發(fā)生。圖1.3佐劑引起自身免疫的作用機(jī)理[109]Fig.1.3Mechanismsofadjuvantsinducedautoimmunity3.6高效佐劑的策略疫苗佐劑應(yīng)該具有以下必備特征：第一，佐劑不引起機(jī)體中等強(qiáng)度以上的毒副反應(yīng)；第二，佐劑自身免疫原性低；第三，能夠增強(qiáng)抗原的免疫原性，誘導(dǎo)產(chǎn)生更加快速、持久的免疫應(yīng)答，提高免疫記憶。而理想的疫苗佐劑，能滿足增強(qiáng)抗原靶向作用，提高抗原遞呈效率，活化補(bǔ)體，誘導(dǎo)預(yù)設(shè)的免疫反應(yīng)方向（Th1/Th2），打破機(jī)體對(duì)腫瘤抗原的免疫耐受；增強(qiáng)特殊人群嬰幼兒、老年個(gè)體和免疫缺陷人群的疫苗效力等要求。高效疫苗佐劑的策略可以從以下幾個(gè)方面考慮：第一，多重組合成協(xié)同系統(tǒng)。無論是通過提高傳遞效率，還是延長(zhǎng)半衰期，將合成和天然的多種材料，組成一個(gè)協(xié)同免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)和遞抗原送系統(tǒng)。如PLGA與天然聚合物的組合被廣泛的研究，加入海藻酸鹽和PLGA協(xié)同作用下，抗原特異性IgG抗體的效價(jià)更高，同時(shí)通過增強(qiáng)干擾素-γ分泌和脾細(xì)胞增殖促進(jìn)細(xì)胞免疫[109]。卵白蛋白和TLR3配體協(xié)同作用，通過刺激T淋

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
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碩士論文
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[2]菊粉對(duì)肉仔雞生長(zhǎng)性能、免疫功能及抗氧化性能的影響[D]. 魏軼男.西北農(nóng)林科技大學(xué) 2013
[3]菊糖和匹多莫德的免疫增強(qiáng)作用研究[D]. 高艷鳳.揚(yáng)州大學(xué) 2013
[4]菊粉對(duì)斷奶仔豬生長(zhǎng)性能及免疫功能影響的研究[D]. 花城.湖南農(nóng)業(yè)大學(xué) 2009



本文編號(hào)：3240085