腦卒中后繼發(fā)腦損傷是決定其預(yù)后的主要因素之一,而氧化損傷是腦卒中腦損傷的主要病理機(jī)制之一。據(jù)WHO統(tǒng)計(jì),全球每年新發(fā)腦卒中患者1500萬例,其中1/3例死亡,1/3例呈永久性殘疾。在我國,每年新發(fā)腦卒中患者約200萬例,其中120萬人死亡,并以每年8.7%的速度增長,是繼缺血性心臟病之后的第二位致死性疾病。隨著醫(yī)療技術(shù)、護(hù)理等水平的提升,全球腦卒中死亡率已有下降趨勢,但是其發(fā)病率、致殘率仍呈持續(xù)增長趨勢。腦卒中高致殘率的特性嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量,明顯加重患者家庭及社會的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。缺血性腦卒中是腦卒中疾病中的主要類型,占75%。而目前對于缺血性卒中的病理生理機(jī)制仍未完全闡明,缺血性卒中的臨床治療也缺乏有效的治療藥物和方法。經(jīng)過大量的體內(nèi)、體外研究,越來越多的證據(jù)表明鐵離子參與并加重缺血性卒中的病理過程,腦卒中后細(xì)胞內(nèi)游離鐵離子增多,對細(xì)胞產(chǎn)生較長時(shí)間的損害,也稱為鐵積累誘導(dǎo)的鐵死亡,因此,鐵螯合劑可以特異性地螯合并減少細(xì)胞內(nèi)游離鐵離子,可能成為一種新的神經(jīng)保護(hù)劑。動物模型中的研究發(fā)現(xiàn)鐵螯合劑對缺血性卒中病灶有保護(hù)作用,并在患者的臨床觀察中發(fā)現(xiàn)鐵螯合劑甲基替拉扎特可以降低患者死亡率,改善... 

【文章來源】：中國人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)陜西省 211工程院校

【文章頁數(shù)】：90 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

缺血性卒中局部腦組織的變化（A）缺血性卒中在皮質(zhì)血流逐漸減少期間代謝（左）和電生理（右）紊亂的閾值（B）缺血核心區(qū)和缺血半暗帶

空軍軍醫(yī)大學(xué)博士學(xué)位論文-23-圖2：缺血性卒中發(fā)病機(jī)制及神經(jīng)保護(hù)的作用靶點(diǎn)G.亞低溫治療。亞低溫治療是一種采用物理方法使患者體溫降至一定溫度，從而達(dá)到治療疾病目的的方法。它在臨床前動物模型中具有顯著的療效，目前認(rèn)為可能是由于：（1）抑制自由基產(chǎn)生；（2）限制炎癥介質(zhì)增加；（3）減弱興奮性氨基酸的興奮性毒性作用；（4）減少缺血誘發(fā)的細(xì)胞鈣離子內(nèi)流。多中心隨機(jī)對照研究表明缺血性卒中患者rt-PA靜脈溶栓聯(lián)合低溫療法具有顯著療效，并對再灌注損傷可以提供更好的結(jié)果[42]。目前亞低溫治療具有多種冷卻方法：外用冰毯、頭盔、血管內(nèi)采用熱交換導(dǎo)管，大量的研究發(fā)現(xiàn)冷卻毯、輸注冰鎮(zhèn)鹽水、血管內(nèi)放置冷卻導(dǎo)管和腹膜冰水灌洗等冷卻方法聯(lián)合應(yīng)用都具有一定的療效[43]，亟待大型臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。除了上述列舉的保護(hù)缺血性腦組織缺血和再灌注損傷的研究進(jìn)展，還有其它一些新近的治療方法和藥物無法一一列舉，雖然目前的單靶點(diǎn)神經(jīng)保護(hù)劑的研究有部分突破，但是離最終攻克缺血性卒中還有較大距離。

空軍軍醫(yī)大學(xué)博士學(xué)位論文-25-圖3：參與線粒體融合和分裂的重要調(diào)節(jié)蛋白2.2線粒體和神經(jīng)系統(tǒng)疾病之間的關(guān)系腦組織主要靠葡萄糖供能，是耗氧量最高的組織，也是葡萄糖代謝最旺盛的組織。其中神經(jīng)元細(xì)胞耗氧量最高，少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞次之，再次為星形細(xì)胞和小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。腦細(xì)胞的電活動、遞質(zhì)合成與釋放、神經(jīng)興奮和傳導(dǎo)等過程需要大量的能量，且腦內(nèi)ATP合成和利用速度較快。腦內(nèi)能量代謝率和其功能活動密切相關(guān)。但是腦內(nèi)糖原濃度很低，且主要儲存在星形膠質(zhì)細(xì)胞中。缺血性卒中是腦組織血流中斷后引起的細(xì)胞能量不足，導(dǎo)致腦神經(jīng)元細(xì)胞電活動紊亂，線粒體膜腫脹，最終誘發(fā)細(xì)胞死亡。研究表明神經(jīng)元細(xì)胞發(fā)育需要Drp1和Mfn2，線粒體代謝和融合受損會導(dǎo)致線粒體斷裂，引起成人神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病[50]。因此，線粒體功能與結(jié)構(gòu)完整對神經(jīng)元細(xì)胞至關(guān)重要。2.2.1帕金森病帕金森病是一種神經(jīng)退行性疾病，其特征為靜息性震顫、僵硬和動作遲緩，這是由于黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元細(xì)胞變性死亡所致。研究表明線粒體動力學(xué)（分裂/融合）及自噬在帕金森病病中具有重要作用，分裂去極化的線粒體通過自噬被清除掉[51]。在生理水平，線粒體分裂和線粒體自噬都是有益的，共同消除受損和去極化的線粒體。PINK1是一種絲氨酸-蘇氨酸激酶，通過預(yù)防應(yīng)激誘導(dǎo)的線粒體去極化來保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞。Parkin是一種泛素E3連接酶，通過泛素化結(jié)構(gòu)或數(shù)量異常的蛋白質(zhì)來


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