本文關(guān)鍵詞：基于共表達網(wǎng)絡(luò)探討長非編碼RNA對早發(fā)精神分裂癥的調(diào)控作用，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：目的:精神分裂癥是一種常見且危害極大的精神疾病,其發(fā)病機理迄今未明,早發(fā)精神分裂癥是其中一種重要的臨床亞型,預(yù)后更差,不良結(jié)局發(fā)生率較高。長非編碼RNA(Long non-coding RNAs,Lnc RNAs)是一類長度超過200個核苷酸,無或少有蛋白質(zhì)編碼功能的非編碼RNA分子,可從多種途徑參與基因表達調(diào)控過程,但其具體功能及對疾病的影響仍不明確,從lnc RNA角度探討其對早發(fā)精神分裂癥的調(diào)控作用有助于闡明疾病的發(fā)病機理。隨著芯片技術(shù)的發(fā)展使得高通量檢測lnc RNA成為可能,同時對數(shù)據(jù)分析策略與方法提出了新的挑戰(zhàn)�；趩蝹�基因?qū)用娌町惐磉_的傳統(tǒng)分析方法已經(jīng)不能滿足臨床研究的需要,本文擬從系統(tǒng)生物學(xué)角度出發(fā),綜合多種遺傳統(tǒng)計和生物信息學(xué)方法,探討lnc RNA表達變化在早發(fā)精神分裂癥患者發(fā)病中的作用,并結(jié)合m RNA在早發(fā)精神分裂癥患者中的表達及其功能注釋,對早發(fā)精神分裂癥疾病相關(guān)lnc RNA可能功能進行初步探索。方法:方法:本文收集19例早發(fā)精神分裂癥患者及18例年齡、性別匹配的正常對照,抽取外周血為生物標本,應(yīng)用lnc RNA芯片檢測兩組研究對象外周血lnc RNA及m RNA表達水平,綜合差異表達分析(Differential Expression Analysis,DEA)、加權(quán)基因共表達網(wǎng)絡(luò)分析(Weighted Gene Co-Expression Network Analysis,WGCNA)、典型相關(guān)分析(Canonical Correlation Analysis,CCA)、功能富集分析等方法進行早發(fā)精神分裂癥相關(guān)lnc RNA及功能分析。結(jié)果:結(jié)果:1、差異表達分析結(jié)果表明,與正常對照組相比,早發(fā)精神分裂癥患者共有3416個lnc RNAs表達改變,其中上調(diào)lnc RNAs1153個,下調(diào)lnc RNAs2263個;共有3684個m RNAs表達改變,其中上調(diào)m RNAs2778個,下調(diào)m RNAs 906個。首次發(fā)現(xiàn)了早發(fā)精神分裂癥患者lnc RNAs表達水平有改變。2、利用差異表達分析獲得的差異lnc RNAs表達譜及差異m RNAs表達譜,應(yīng)用加權(quán)基因共表達網(wǎng)絡(luò)分析(WGCNA),分別構(gòu)建lnc RNAs及m RNAs共表達網(wǎng)絡(luò)。網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建分兩步,首先單獨構(gòu)建患者組與對照組共表達網(wǎng)絡(luò),兩組之間模塊(Module)保守,提示早發(fā)精神分裂癥患者在lnc RNAs及m RNAs層面未發(fā)現(xiàn)存在整體擾動和變異。后合并兩組數(shù)據(jù)集,構(gòu)建9個lnc RNAs共表達網(wǎng)絡(luò)模塊,進一步計算模塊特征根(Module Eigengene,ME)并與疾病特征進行相關(guān)與回歸分析,獲得2個早發(fā)精神分裂癥風(fēng)險lnc RNAs模塊(lnc RNAs Module Blue,lnc RNAs Module Brown)并篩選出Blue模塊內(nèi)6個起主要調(diào)控作用的hub lnc RNAs,以及Brown模塊中20個hub lnc RNAs。同理,又構(gòu)建了13個m RNAs共表達模塊,獲得3個早發(fā)精神分裂癥風(fēng)險m RNAs模塊(m RNAs Module Turquoise,m RNAs Module Brown,m RNAs Module Greenyellow),每個模塊中各篩選出2個hub m RNAs。對m RNA模塊和hub m RNAs進行功能注釋和富集分析表明,早發(fā)精神分裂癥發(fā)病相關(guān)的m RNAs主要富集于線粒體及其相關(guān)生物學(xué)過程。3、利用早發(fā)精神分裂癥風(fēng)險模塊中的hub lnc RNAs及hub m RNAs,應(yīng)用典型相關(guān)分析(CCA),探討所測hub lnc RNAs與hub m RNAs之間的相關(guān)關(guān)系。結(jié)果表明,第1、2、3對典型變量的累計貢獻率達98.39%,并發(fā)現(xiàn)特定hub lnc RNAs與m RNA高度相關(guān)性,提出二者在功能上的相似性,上述早發(fā)精神分裂癥相關(guān)lnc RNAs可能與線粒體及相關(guān)生物學(xué)過程有關(guān)。結(jié)論:結(jié)論:2個lnc RNAs共表達模塊與早發(fā)精神分裂癥相關(guān);3個m RNAs共表達模塊與早發(fā)精神分裂癥相關(guān),其功能顯著富集于線粒體及其生物學(xué)過程;早發(fā)精神分裂癥相關(guān)hub lnc RNAs及hub m RNAs之間存在顯著相關(guān);早發(fā)精神分裂癥相關(guān)lnc RNAs功能可能與線粒體及其生物學(xué)過程有關(guān)。本文為“l(fā)nc RNAs介導(dǎo)m RNAs引起線粒體功能損傷參與精神分裂癥病理機制”提供依據(jù)。本文提示整合的研究策略(差異表達分析-加權(quán)基因共表達網(wǎng)絡(luò)分析-典型相關(guān)分析)可有效揭示早發(fā)精神分裂癥轉(zhuǎn)錄組改變。
【關(guān)鍵詞】：共表達網(wǎng)絡(luò) WGCNA 長非編碼RNA 早發(fā)精神分裂癥 線粒體功能障礙
【學(xué)位授予單位】：山西醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R749.3
【目錄】：

• 中文摘要6-9
• 英文摘要9-12
• 常用縮寫詞中英文對照表12-13
• 前言13-35
• 第一部分 早發(fā)精神分裂癥lncRNAs/mRNAs芯片差異表達分析35-50
• 1 材料與方法35-39
• 1.1 研究對象35-36
• 1.2 方法36-39
• 2 結(jié)果39-43
• 2.1 兩組人口學(xué)特征與臨床資料分析39
• 2.2 RNA質(zhì)量控制39-40
• 2.3 兩組lncRNAs/mRNAs芯片實驗結(jié)果40-41
• 2.4 兩組lncRNAs/mRNAs差異表達分析結(jié)果41
• 2.5 兩組樣本聚類分析結(jié)果41-43
• 3 討論43-49
• 3.1 選擇早發(fā)、首發(fā)未用藥的精神分裂癥為研究對象43-44
• 3.2 LncRNA在基因表達調(diào)控、神經(jīng)精神疾病中發(fā)揮重要作用44-45
• 3.3 使用外周血標本檢測lncRNA及mRNA生物標記物理論依據(jù)充分45-46
• 3.4 應(yīng)用lncRNA芯片技術(shù)可有效檢測lncRNA改變46-47
• 3.5 早發(fā)精神分裂癥與正常對照外周血lncRNA/mRNA差異表達分析47-49
• 4 結(jié)論49-50
• 第二部分 早發(fā)精神分裂癥長lncRNAs/mRNAs共表達網(wǎng)絡(luò)分析50-81
• 1 材料與方法50-54
• 1.1 材料50
• 1.2 方法50-54
• 2 結(jié)果54-74
• 2.1 早發(fā)精神分裂癥LncRNAs WGCNA分析54-65
• 2.2 早發(fā)精神分裂癥mRNAs WGCNA分析65-72
• 2.3 早發(fā)精神分裂癥mRNA GO富集分析72-74
• 3 討論74-80
• 3.1 WGCNA可在系統(tǒng)層面揭示轉(zhuǎn)錄組表達水平改變74-75
• 3.2 早發(fā)精神分裂癥患者存在集中l(wèi)ncRNA調(diào)控紊亂75-76
• 3.3 早發(fā)精神分裂癥存在集中mRNA調(diào)控紊亂76-77
• 3.4 精神分裂癥線粒體功能障礙假說77-80
• 4 結(jié)論80-81
• 第三部分 早發(fā)精神分裂癥lncRNAs、mRNAs相關(guān)性分析81-95
• 1 材料與方法81-84
• 1.1 材料81
• 1.2 方法81-84
• 2 結(jié)果84-91
• 3 討論91-94
• 4 結(jié)論94-95
• 全文結(jié)論95-96
• 參考文獻96-114
• 綜述114-124
• 參考文獻120-124
• 附錄124-131
• 致謝131-132
• 在學(xué)期間承擔(dān)/參與的科研課題與研究成果132-133
• 個人簡歷133

【參考文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 張維熙,李淑然,陳昌惠,黃悅勤,王金榮,王德平,涂健,寧佐喜,付力牧,紀麗萍,劉志廣,吳化民,羅開林,翟書濤,嚴和獯,孟國榮;中國七個地區(qū)精神疾病流行病學(xué)調(diào)查[J];中華精神科雜志;1998年02期

  本文關(guān)鍵詞：基于共表達網(wǎng)絡(luò)探討長非編碼RNA對早發(fā)精神分裂癥的調(diào)控作用，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

，

本文編號：276208