Luotonin A是一類天然的拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑,但抗腫瘤活性較低。本研究設(shè)計(jì)并合成了一系列新型Luotonin A類似物,經(jīng)體外抗腫瘤活性評價(jià)和拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制活性評價(jià),發(fā)現(xiàn)了有研究前景的抗腫瘤先導(dǎo)化合物,具體內(nèi)容如下:1.新型Luotonin A類似物的設(shè)計(jì)與合成通過在Luotonin A的E環(huán)上引入鹵素和取代氨基、C環(huán)開環(huán)和AB環(huán)替換等方式,設(shè)計(jì)了16個(gè)未見報(bào)道的新型Luotonin A類似物。經(jīng)喹唑啉酮骨架合成、羧酸還原、光延反應(yīng)和親核取代完成目標(biāo)化合物的合成。2.新型Luotonin A類似物的體外抗增殖活性研究通過MTT法研究新型Luotonin A類似物對HepG2、A549、MCF-7和Hela四種腫瘤細(xì)胞的體外抗增殖活性。其中4a、4h和26b等化合物表現(xiàn)出良好的抗增殖活性。構(gòu)效關(guān)系表明:Luotonin A的E環(huán)上引入哌嗪類取代基團(tuán)可顯著提高活性,C環(huán)斷開活性顯著下降,AB環(huán)替換為萘環(huán)對活性有利。3.體外拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制實(shí)驗(yàn)和分子對接研究使用DNA松弛實(shí)驗(yàn)來研究新型Luotonin A類似物對拓?fù)洚悩?gòu)酶I的抑制活性。結(jié)果表明:大部分Luotonin A類似物在40... 

【文章來源】：湖北中醫(yī)藥大學(xué)湖北省

【文章頁數(shù)】：118 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

喜樹堿(A)和LuotoninA(B)與TopoI的結(jié)合模式

湖北中醫(yī)藥大學(xué)2020屆碩士學(xué)位論文4順-3,5-二甲基哌嗪、二乙胺和N,N-二甲基乙二胺，共10種取代氨基，考察不同的氨基對活性的影響，并以此為基礎(chǔ)進(jìn)行下一步的修飾。（2）ABC環(huán)的替換確定了最佳的氨基后，我們繼續(xù)考察ABC環(huán)對活性的影響。首先將C環(huán)上的亞甲基和喹啉環(huán)之間的單鍵切斷，考察C環(huán)的完整性對于活性是否有影響。另外將AB環(huán)替換為苯環(huán)和萘環(huán)，考察其對活性的影響，并以此為基礎(chǔ)進(jìn)行下一步的結(jié)構(gòu)探討。（3）E環(huán)F原子的替換將F原子替換為H、Cl和Br，考察不同取代基對于活性的影響。1.2目標(biāo)化合物的合成1.2.1E環(huán)取代的LuotoninA類似物4a-j的合成圖1-5E環(huán)取代的LuotoninA類似物合成路線Figure1-5SynthesisrouteofLuotoninAanalogsreplacingEring

新型LuotoninA類似物的設(shè)計(jì)、合成與抗腫瘤活性研究5結(jié)合文獻(xiàn)中LuotoninA和氟喹諾酮類藥物的合成方法，本部分設(shè)計(jì)了以下合成路線制備E環(huán)取代的LuotoninA類似物（圖1-5）。（1）I2/TsOH/DMSO體系下喹唑啉酮中間體7和8的合成圖1-6中間體7和8的合成Figure1-6Synthesisofintermediate7and82-喹啉取代喹唑啉酮是合成LuotoninA及其類似物的關(guān)鍵中間體。Nagarapu等[8]利用鄰氨基苯甲酰胺13與2-喹啉甲醛14在四丁基硫酸氫銨(Tetrabutylammoniumhydrogensulfate,TBAHS)催化下制得2-取代喹唑啉酮15（圖1-6A），并用于LuotoninA的合成。其反應(yīng)原料2-喹啉甲醛由2-甲基喹啉在二氧化硒氧化下制備。該方法存在需要使用毒性試劑二氧化硒、醛底物收率不高以及分步操作繁瑣的缺點(diǎn)。Mohammed等[9]利用I2/DMSO在雙氧水的存在下將鄰氨基苯甲酰胺13和2-甲基喹啉16發(fā)生環(huán)化和脫氫芳構(gòu)化制得2-取代喹唑啉酮17（圖1-6B）。與前者相比，該方法操作簡單，收率較高，且避免毒性試劑的使用。為合成所設(shè)計(jì)的目標(biāo)化合物，我們需要制備6,7-二氟-2-喹啉基喹唑啉酮衍生物7。我們以4,5-二氟-2-氨基苯甲酰胺與2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯為原料，采用上述I2/H2O2/DMSO的反應(yīng)條件進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)產(chǎn)率較低，


本文編號：3143357