發(fā)布時(shí)間：2017-03-27 20:15

  本文關(guān)鍵詞：口服抗生素改變大鼠腸道菌群和大腦海馬腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)及其恢復(fù)，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：研究背景：腸道正常菌群的數(shù)量巨大,主要定植在腸下游,并與宿主共生,可以幫助宿主抵抗病原菌的入侵、促進(jìn)營養(yǎng)吸收及調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的發(fā)育等。最近的研究表明,腸道菌群通過代謝、神經(jīng)、免疫和內(nèi)分泌等途徑影響CNS (Central Nervous System,中樞神經(jīng)系統(tǒng))的功能。這幾條途徑分別通過不同的生物活性物質(zhì)來發(fā)揮作用,在代謝途徑：菌群可將食物中的Trp (Tryptophan,色氨酸)代謝為5-HT (5-hydroxytryptamine,5-羥色胺)或犬尿酸(Kynurenic acid),或直接產(chǎn)生神經(jīng)遞質(zhì)GABA (γ-aminobutyric, γ氨基丁酸)起作用。在神經(jīng)途徑：菌群通過連接腸壁和中樞的迷走神經(jīng)發(fā)揮作用。在免疫途徑：通過菌群作用于腸粘膜免疫細(xì)胞產(chǎn)生各種細(xì)胞因子,分泌至血液。在內(nèi)分泌途徑：菌群通過影響腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌5-HT等起作用。而大腦也可因?yàn)榫o張和壓力,釋放CORT (Corticosterone,腎上腺酮)、E(Epinephrine,腎上腺素)和NE(Noradrenaline,去甲腎上腺素)等,通過這些遞質(zhì)影響腸道菌群。各條途徑可能是并行的,同時(shí)在不同水平也存在相互影響。這種雙向交流機(jī)制,使得大腦能夠調(diào)控胃腸道功能并對(duì)微生物入侵做出反應(yīng),同時(shí),胃腸道的改變也會(huì)影響CNS和情緒。大腦內(nèi)的海馬與個(gè)體的認(rèn)知功能、記憶構(gòu)建及情緒管理有關(guān)。海馬分泌的BDNF (Brain-Derived Neurotropic Factor,腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子)是一類對(duì)神經(jīng)元的發(fā)育和正常生理功能起重要作用的蛋白,它能支持神經(jīng)元的存活、調(diào)節(jié)細(xì)胞分化和基因表達(dá),促進(jìn)軸突的生長(zhǎng)和正常生理功能的恢復(fù)。近年來,將益生菌應(yīng)用于包括自閉癥、抑郁和焦慮等精神疾病的治療中,取得了一定的效果。而腸道菌群是怎樣影響宿主CNS,其具體的機(jī)制尚不十分清楚。因此研究腸道菌群對(duì)CNS的作用具有理論和實(shí)際應(yīng)用的價(jià)值。目的：探討口服抗生素大鼠腸道菌群變化及海馬BDNF的表達(dá)及其能否恢復(fù)。方法：1.雄性SD大鼠,180-220g,40只,隨機(jī)分為四組,每組10只。三周對(duì)照組一直飲用純凈水,抗生素組的飲用水中添加腸道不吸收的抗生素,它是新霉素、桿菌肽和游霉素三種抗生素的混合物(新霉素5 mg/mL;桿菌肽5mg/mL;游霉素1.25μg/mL),飲用三周,建立菌群改變模型。六周對(duì)照組一直飲用純凈水,恢復(fù)組飲用三周上述抗生素后,改為純凈水,再飲用三周,建立菌群恢復(fù)的模型。2. DGGE (Denaturing Gradient Gel Electrophoresis,變性梯度凝膠電泳)檢測(cè)腸道菌群多樣性改變；高通量16S rDNA V4區(qū)測(cè)序分析腸道菌群的組成。3.實(shí)時(shí)定量PCR檢測(cè)大鼠大腦海馬BDNF及IL-1β (Interleukin-1β,白細(xì)胞介素-1p)的改變。4.HE染色(Haematoxylin and eosin,蘇木精伊紅染色法)及電鏡觀察結(jié)腸組織形態(tài)學(xué)變化,實(shí)時(shí)定量PCR檢測(cè)結(jié)腸IL-1p和IL-10 (Interleukin-10,白細(xì)胞介素-10)、Dph (Dopamine-β-hydroxylase,多巴胺p羥化酶)的表達(dá)。5.動(dòng)物行為學(xué)Step-down實(shí)驗(yàn)檢測(cè)其焦慮程度。結(jié)果：1.抗生素處理大鼠三周其腸道菌群的多樣性和對(duì)照相比降低(Simpson指數(shù),抗生素組為0.17±0.023,對(duì)照組為0.043±0.0033,p0.05；Shannon指數(shù),抗生素組為2.7±0.081,對(duì)照組為4.5±0.039,p0.05),類桿菌屬(Bactero、ides)、理研菌科(Rikenellaceae)中的未知名屬、毛螺旋菌科的瘤胃球菌屬(Ruminococcus)、克雷伯菌屬(Klebsiella)等的百分含量升高,而副類桿菌屬(Parabacteroides)、乳桿菌屬(Lactobacillus)、羅氏菌屬(Roseburia)、顫螺菌屬(Oscillospira)、瘤胃球菌科的瘤胃球菌屬(Ruminococcus)、考拉桿菌屬(Phascolarctobacterium)、薩特菌屬(Sutterella)、螺桿菌屬(Helicobacter)、厭氧支原體屬(Anaeroplasma)等的百分含量顯著降低：恢復(fù)三周后大鼠的腸道菌群多樣性恢復(fù)(Simpson指數(shù),恢復(fù)組為0.043±0.019,對(duì)照組為0.037±0.0033,p0.05; Shannon指數(shù),恢復(fù)組為4.5±0.28,對(duì)照組為4.5±0.10,p0.05),之前與對(duì)照組明顯不同的類桿菌屬、理研菌科的未知名屬、克雷伯菌屬、乳桿菌屬、羅氏菌屬、顫螺菌屬、考拉菌屬、薩特菌屬等的百分含量均得到恢復(fù),而寡源桿菌屬(Oligella)、毛螺旋菌科的羅氏菌屬(Roseburia)等的百分含量未恢復(fù)。2.抗生素處理三周大鼠大腦海馬BDNF mRNA的表達(dá)水平明顯高于對(duì)照組,海馬BDNF mRNA的表達(dá)水平與對(duì)照組的相對(duì)含量為1.6：1.0(對(duì)照組人為的設(shè)為1.0),(p0.05),恢復(fù)三周時(shí)BDNF與對(duì)照組為1.1：1.0(對(duì)照組人為的設(shè)為1.0),(p0.05)。3.抗生素處理三周,大鼠的結(jié)腸粘膜下層疏松,炎性細(xì)胞浸潤較明顯,結(jié)腸內(nèi)促炎因子IL-1β的]mRNA表達(dá)明顯升高(抗生素組為2.7±0.072×10-3,對(duì)照組為0.94±0.049×10-3,p0.01),而抗炎因子IL-10的mRNA表達(dá)明顯下降(抗生素組為3.4±0.21×10-5,對(duì)照組為5.8±0.26×10-5p0.05)；恢復(fù)三周時(shí)大鼠結(jié)腸粘膜層完整,腸管無擴(kuò)張,無明顯的炎性細(xì)胞聚集,與對(duì)照組相比無病理上的差別,促炎因子IL-1β和抗炎因子IL-10的表達(dá)與對(duì)照組相比無顯著性差異(p0.05)。4.抗生素處理大鼠三周引起結(jié)腸內(nèi)合成NE的酶即D脅的升高(抗生素組為14.6±1.7×10-6,對(duì)照組為8.8±0×10-7,p0.05),而這種變化在恢復(fù)三周時(shí)回到正常水平(恢復(fù)組為13.8±0.9×10-6,對(duì)照組為12.3±0.7×10-6,p0.05)。5.抗生素處理大鼠三周不引起其大腦海馬內(nèi)促炎因子IL-1β變化,電鏡下未見結(jié)腸微絨毛的明顯改變。6.在三周和六周時(shí)分別對(duì)大鼠進(jìn)行行為學(xué)Step-down實(shí)驗(yàn),相比于對(duì)照組,抗生素組大鼠走下平臺(tái)的時(shí)間略短,但無顯著性差異(p0.05)。結(jié)論：該組抗生素能夠改變大鼠腸道菌群組成,同時(shí)有大腦海馬BDNF的表達(dá)增高及結(jié)腸的輕微炎癥,改為飲水后,菌群的恢復(fù)伴有BDNF的恢復(fù)及結(jié)腸炎癥的好轉(zhuǎn)。
【關(guān)鍵詞】：抗生素 腸道菌群 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 結(jié)腸炎癥 恢復(fù)
【學(xué)位授予單位】：大連醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R363
【目錄】：

• 中文摘要6-9
• 英文摘要9-13
• 前言13-15
• 材料和方法15-18
• 結(jié)果18-30
• 討論30-34
• 結(jié)論34
• 參考文獻(xiàn)34-40
• 綜述40-53
• 參考文獻(xiàn)47-53
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表文章情況53-54
• 致謝54

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