本文關(guān)鍵詞：防治肺纖維化的肺吸入姜黃素大多孔微粒的研究　出處：《安徽醫(yī)科大學(xué)》2017年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：肺是人體重要器官,同時也容易受到傷害,肺部疾病有很多如肺癌、肺結(jié)核、肺炎、哮喘、肺氣腫、肺纖維化等,其中肺纖維化以肺泡被纖維性物質(zhì)取代,肺組織變硬變厚,肺臟交換氧氣進入血液的能力喪失,患者因缺氧而出現(xiàn)呼吸困難為特征。近年來工業(yè)化的發(fā)展造成環(huán)境污染越來越嚴重,肺纖維化的發(fā)病率也不斷增加,疾病進程發(fā)展迅速,死亡率高。肺纖維化臨床上傳統(tǒng)治療以糖皮質(zhì)激素為主,但毒副作用較大。本研究中采用大多孔微粒肺吸入制劑給藥,可局部治療肺纖維化,減小藥物劑量,降低毒副作用。姜黃素的水溶性差,口服不易吸收,生物利用度低,體內(nèi)易代謝,結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定等缺點,對其應(yīng)用一直是一種限制。本文采用乳液溶劑揮發(fā)法制備載姜黃素的肺吸入大多孔微粒,克服了姜黃素的一些缺點,并可以避免藥物被肺泡巨噬細胞的吞噬,增加了藥物到達病灶部位的濃度。并對大多孔微粒體外性質(zhì)和細胞毒性進行了考察。用博萊霉素誘導(dǎo)的方法建立了大鼠肺纖維化模型,用于防治肺纖維化的藥效學(xué)評價。將姜黃素大多孔微粒粉霧劑直接通過氣管噴入到大鼠肺中,考察其體內(nèi)防治肺纖維化的效果。1.姜黃素大多孔微粒(CLPMPs)的制備通過單因素考察確定了影響制備工藝的主要因素,并以包封率和載藥量作為評價指標(biāo),采用正交實驗篩選出制備姜黃素大多孔微粒的最優(yōu)處方為15%聚乳酸羥基乙酸(PLGA)、1%致孔劑碳酸氫銨和2%聚乙烯醇(PVA)(w/v)。按照最優(yōu)處方制備的大多孔微粒的包封率和載藥量分別為95.8%±0.01%和16.9%±0.2%。在掃描電鏡下可見微粒表面多孔,內(nèi)部有細小的孔道。大多孔微粒幾何粒徑De 11.58±2.28μm,振實密度為0.060±0.018mg/ml,休止角為30.09±1.71°,空氣動力學(xué)粒徑為3.12±0.62μm,肺部沉積率為28.9%,適合肺吸入給藥。2.姜黃素含量測定方法建立了高效液相色譜(HPLC)法測定姜黃素的含量。確定了色譜條件,并通過精密度、回收率對HPLC方法進行驗證。3.姜黃素大多孔微粒體外評價以人工肺液作為溶出介質(zhì),模擬體內(nèi)環(huán)境進行體外釋放實驗,體外釋放實驗表明姜黃素大多孔微粒24小時釋放達到75%,釋放機理可能是骨架溶蝕、藥物擴散共同作用。通過體外姜黃素大多孔微粒對人肺成纖維細胞(HLF)的細胞毒性實驗,證明了姜黃素對HLF增殖有一定的抑制作用,生長抑制率為30%左右。4.大鼠肺纖維化模型的建立采用直接氣管噴入博萊霉素溶液化學(xué)誘導(dǎo)的方式,在短時間內(nèi)建立了肺纖維化模型。根據(jù)肺組織外觀、HE和Masson染色結(jié)果,證明肺纖維化模型建立成功。通過ELISA試劑盒分別檢測了7天和28天肺組織中總蛋白、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的表達,證明肺纖維化病理發(fā)展過程,即分為早前的炎癥反應(yīng)以及后期肺纖維化兩個階段。5.姜黃素大多孔微粒治療肺纖維化及機理研究體內(nèi)藥效結(jié)果表明大多孔微粒能提高姜黃素對肺纖維化的防治作用。與原料藥組相比,姜黃素大多孔微粒組NF-κB p65的表達降低,證明了姜黃素大多孔微粒可以抑制肺纖維化早期炎癥反應(yīng),可能是通過抑制NF-κB信號通路。Collagen I、TGF-β1的表達均降低,說明姜黃素可以抑制細胞外基質(zhì)Collagen I的釋放,可能是進一步抑制上游TGF-β1通道活化,使其釋放膠原蛋白量減少。病理切片、TGF-β1免疫組化和羥脯氨酸含量測定結(jié)果均證明姜黃素大多孔微粒粉霧劑有防治肺纖維化的作用。
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R283.6

【參考文獻】

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