【摘要】：基因毒性雜質具有低濃度、高風險特征,將對人體產生強烈遺傳毒性作用,且嚴重影響藥品質量。隨著監(jiān)管要求的日益嚴格,基因毒性雜質已成為累及藥品研發(fā)成本和上市時間的重要負面因素。故通過對原料藥所用基本原料及可能發(fā)生的副反應進行研究,并預先檢測以確定原料藥中可能存在或潛在的基因毒性雜質勢在必行。本研究課題源于上海市某醫(yī)藥公司原料藥項目的子課題“原料藥分析方法的開發(fā)與驗證”,針對公司的生產要求和實際因素,需開發(fā)一組經濟實惠的原料藥基因毒性雜質分析方法,以滿足雙方認可的驗證方案。鑒此,本文分別選用高效液相色譜法和超高效液相色譜-質譜聯用法檢測原料藥中的甲醛和對氨基苯磺酸鈉,并對方法進行優(yōu)化。在基于基質效應和方法學驗證角度的前提下,本文對兩種方法分別進行了系統(tǒng)適用性、精密度、線性、準確度、耐用性等考察指標,結果表明兩種方法都具有較低的檢測限及較好的回收率和精密度,即具有較好的準確度和可靠性,可滿足檢測要求。利用這兩種方法檢測原料藥中的目標物殘留量,所得結論如下:(1)對于基因毒性雜質甲醛:在樣品前處理和液相色譜條件優(yōu)化的基礎上,再對高效液相色譜檢測甲醛的方法進行方法學驗證。結果表明:方法系統(tǒng)適應性和專屬性良好,高效液相色譜峰型良好,與相鄰峰間無干擾,加標樣品保留時間與標準溶液中目標物保留時間一致;最低檢測限為0.02μg/mL,定量限達0.04μg/mL;方法線性良好,線性范圍為0.04-0.30μg/mL(線性相關系數r=0.9999);在高、中、低三個濃度的加標回收率試驗中,平均回收率為95.0%;在重復性和中間精密度試驗中,相對標準偏差(RSD)分別為1.8%和1.2%;在耐用性和溶液穩(wěn)定性試驗中,方法表現出可靠性。(2)對于潛在基因毒性雜質對氨基苯磺酸鈉:在質譜和液相色譜條件選擇優(yōu)化的基礎上,再對超高效液相色譜-質譜聯用檢測對氨基苯磺酸鈉的方法進行方法學驗證。結果表明:方法系統(tǒng)適應性良好,目標物分離效果明顯,與相鄰峰間無干擾,加標樣品保留時間與標準溶液中目標物保留時間一致;最低檢測限為9.8680 ng/mL,定量限達29.6039 ng/mL;方法線性良好,線性范圍為0.03-0.05μg/mL(線性相關系數r=0.9986);在高、中、低三個濃度的加標回收率試驗中,平均回收率為84.1%;在重復性和中間精密度試驗中,相對標準偏差(RSD)分別為7.3%和2.9%;在耐用性和溶液穩(wěn)定性試驗中,方法表現出可靠性。(3)經過連續(xù)四批樣品的檢測,結果表明甲醛在原料藥中的殘留量為4-18 mg/kg,而對氨基苯磺酸鈉在原料藥中無殘留。
【學位授予單位】：東華大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：O657;TQ460.72
【圖文】：

雜質每日允許最大攝入量/（μg/d）對應給藥時間/（d）FDA EM120 <14 60 14～30 <20 30～90 <10 90～180 <15 180～360 <31.5 >360 >31-3 是控制和檢測基因毒性雜質的流程圖（或稱為決策樹），從程圖涉及到基因毒性雜質的鑒定和控制方案，可以通過控制原部分環(huán)節(jié)來有效地降低基因毒性雜質的殘留和患者給藥風險。否雜質是否是基因毒性雜質？正常服藥

圖 1-4 常見藥物分析方法圖和對氨基苯磺酸鈉的分析方法中，每個科研工作者所實驗條件和基質的影響，還有執(zhí)行標準和法規(guī)要求各采用的方法各有側重及優(yōu)劣。但實際生產檢測中，對毒性雜質含量的測定，多采用色譜或質譜法[38-41]，并方法是醫(yī)藥行業(yè)的首選。雜質甲醛

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本文編號：2712576