【摘要】：腦腫瘤是目前威脅人類健康最嚴重的疾病之一。但在腦腫瘤治療過程中,由于血腦屏障的存在,藥物進入腦部腫瘤的劑量嚴重不足,制約了藥物療效。為此,本課題從腦部腫瘤的生理環(huán)境特點出發(fā),以阿霉素(DOX)為模型藥物,以符合生理環(huán)境要求的粒徑脂質(zhì)體為載體,利用分子模擬設(shè)計出合理的短肽序列,然后和細胞穿透肽對脂質(zhì)體進行雙修飾,從而構(gòu)建出的載藥系統(tǒng)。提高靶向細胞的攝取,進而增強抗腫瘤的效果。本課題研究包括為以下三方面:(1)多肽設(shè)計:由于目前的配體氨基酸序列具有較多的氨基酸,分子量較大,合成費用高,本研究利用計算機分子模擬軟件在對目前已有的配體氨基酸進行模擬分析基礎(chǔ)上,確定配體和受體的結(jié)合位點,進一步通過GROMACS在水環(huán)境下進行動力學模擬,確定候選序列;(2)雙修飾阿霉素脂質(zhì)體制備:采用薄膜-超聲分散法制備出能夠滿足要求的脂質(zhì)體(LIP),以粒徑和電位作為主要的考察指標,建立最優(yōu)的制備工藝。進而利用pH梯度法進行藥物阿霉素的加載,最后在利用后插入法將PEG鏈插入阿霉素脂質(zhì)體的表面,制備出一系列阿霉素脂質(zhì)體:空白脂質(zhì)體(LIP)、阿霉素脂質(zhì)體(LIP/DOX)、單配體修飾阿霉素脂質(zhì)體(LIP-PEG-IR12/DOX,LIP-PEGRC8/DOX)、雙配體修飾阿霉素脂質(zhì)體(LIP-PEG-RC8-IR12/DOX),并對其包封率,粒徑等性質(zhì)的觀察。結(jié)果顯示出各個類型的脂質(zhì)體的粒徑平均在100nm左右,包封率在75%左右,符合治療腦部腫瘤所用藥物載體的性能要求。(3)阿霉素脂質(zhì)體的體外研究。利用激光共聚焦對制備的阿霉素脂質(zhì)體的細胞攝取進行定性分析。實驗結(jié)果顯示,無修飾的阿霉素脂質(zhì)體在同一時間點進入細胞內(nèi)的熒光效果不如有配體修飾的阿霉素脂質(zhì)體的熒光強度高。再進一步利用流式細胞儀進行定量分析,以不處理的細胞為空白對照組,結(jié)果顯示雙配體修飾的藥物載體藥物遞送效果最佳。采用MTT方法,利用酶標儀對不同載藥體系對Neuro-2a細胞的毒性進行分析。結(jié)果表明,配體修飾的載體其細胞成活率比無修飾體系降低了近2倍。 【學位授予單位】：安徽工業(yè)大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：TQ460.1

【圖文】：

（A-C）nAChR的組織和結(jié)構(gòu)

圖 1-2 血腦屏障的基本結(jié)構(gòu)組成1.3.1 內(nèi)皮細胞EC 通常通過緊密連接（TJS）和粘附連接（AJS）連接在一個連接復合體上,通過電子顯微鏡的觀察已經(jīng)鑒定了這些特定 ECs 與周圍組織的不同形態(tài)和代謝特征,其中最重要的包括：（1）內(nèi)皮細胞在它們各自相鄰區(qū)域形成緊密連接，而且在細胞的表面由幾個跨膜蛋白相互作用產(chǎn)生并伸入細胞與細胞之間的間隙進行有效地封閉,從而限制了從大腦內(nèi)側(cè)到細胞外機制的滲透[37, 38]；（2）內(nèi)皮細胞質(zhì)缺乏通常存在于周圍組織毛細血管中的開窗[39]；（3）與外周內(nèi)皮細胞相比,吞飲小囊泡更少[40]；（4）更多的線粒體,提示重要的代謝活動[41]。對組成血腦屏障的細胞類型來說內(nèi)皮細胞是最重要的組成成分，，內(nèi)皮細胞通過緊密相互連接，在細胞的頂端區(qū)域形成帶狀結(jié)構(gòu)，形成覆蓋毛細血管內(nèi)表面的連續(xù)片。從形態(tài)功能角度來看,腦內(nèi)皮細胞也具有內(nèi)皮樣細胞特征和上皮樣細胞的特征，如連續(xù)緊密線

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本文編號：2712430