本文關(guān)鍵詞：遺傳性纖維蛋白原缺陷癥、遺傳性FXI缺陷癥基因突變研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：遺傳性纖維蛋白原缺陷癥是一種少見的出血性疾病,它主要分為兩型,工型患者血漿中纖維蛋白原出現(xiàn)數(shù)量上的減少,包括低纖維蛋白原血癥和無纖維蛋白原血癥。Ⅱ型患者血漿中纖維蛋白原數(shù)量正常,但出現(xiàn)功能上的缺陷,主要包括異常纖維蛋白原血癥。纖維蛋白原是一種由2條Aa鏈、2條Bβ鏈和2條γ鏈構(gòu)成的六聚體糖蛋白,Aa鏈、Bβ鏈和γ鏈編碼基因分別為FGA、FGB和FGG。該病的發(fā)生主要由這些編碼基因上的堿基發(fā)生突變所致。遺傳性纖維蛋白原缺陷癥目前已發(fā)現(xiàn)的基因突變種類已達(dá)三百余種,其中包括無義突變、錯義突變、移碼突變,它們主要發(fā)生在外顯子部分。該病的突變熱點主要位于Aa鏈上Arg16以及γ鏈上Arg275,其通過影響纖維蛋白原的聚集,從而使合成的纖維蛋白原發(fā)生功能缺陷。本研究的對象為12例在凝血功能檢測中發(fā)現(xiàn)纖維蛋白原活性水平降低的患者,首先對其進(jìn)行抗原水平檢測,僅1例出現(xiàn)抗原水平下降,屬于低纖維蛋白原血癥,其余11例抗原水平均正常,屬于異常纖維蛋白原血癥,隨后又對其進(jìn)行基因檢測,均發(fā)現(xiàn)突變位點,其中11例異常纖維蛋白原血癥的患者均涉及到上述突變熱點。結(jié)果為5例為AaArgl6His雜合突變體,這其中有1例患者同時還存在yAsp185Asn雜合突變體,該突變國內(nèi)外尚未報道；1例為AaArgl6Cys雜合突變體；4例患者為yArg275Cys雜合突變體;1例患者為yArg275His雜合突變體。1例低纖維蛋白原血癥患者為AaCys36Arg雜合突變體。我們對新發(fā)現(xiàn)的yAsp185Asn突變體進(jìn)行了進(jìn)一步研究,在多態(tài)性研究中我們未在正常對照組中發(fā)現(xiàn)該突變的存在；同時進(jìn)行分子建模,發(fā)現(xiàn)該突變導(dǎo)致突變位點周圍氫鍵結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,另外,突變可能導(dǎo)致新的糖基化位點產(chǎn)生,從而影響了分子結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性；同源序列比對發(fā)現(xiàn)該位點在不同物種中存在高度保守性。遺傳性FXI缺陷癥亦屬于一種少見的出血性疾病,總體發(fā)病率為1/1000000。該病發(fā)病率具有種族差異性,猶太人中最為常見。FXI的編碼基因為F1l,該基因的突變導(dǎo)致該病的發(fā)生。遺傳性FXI缺陷癥患者的出血癥狀與FXI活性并不存在明顯相關(guān)性,該病患者當(dāng)FXI活性極低時,也很少發(fā)生出血,多數(shù)患者僅在體檢時發(fā)現(xiàn)此病。本研究對象為2例體檢時發(fā)現(xiàn)APTT明顯延長的患者,對其進(jìn)行內(nèi)外源性凝血因子活性檢測,結(jié)果發(fā)現(xiàn)均為FXI：C下降,其他凝血因子活性均處于正常范圍內(nèi)。對這2例患者進(jìn)行F11基因檢測,結(jié)果發(fā)現(xiàn)1例患者為Val-12TrpfsX15純合突變體,該突變國內(nèi)外尚未報道；另1例患者為Trp228Stop和Glu323Lys復(fù)合雜合突變體,因缺少其家庭其他成員的基因檢測結(jié)果,無法確定兩種突變是否位于同一條染色體,然而該患者FXI活性極低,因而推測該兩種突變分屬不同染色體,故為復(fù)合雜合突變體。本研究對12例遺傳性纖維蛋白原缺陷癥及2例遺傳性FXI缺陷癥患者進(jìn)行基因突變研究,得出以下結(jié)論：1、在遺傳性纖維蛋白原缺陷癥的患者中,以往認(rèn)為的突變熱點Aα鏈上Arg16以及γ鏈上Arg275,在本研究中進(jìn)一步加以證實,11例異常纖維蛋白原血癥的患者均涉及到此類突變熱點,該突變熱點主要影響纖維蛋白原的功能,因而血漿中纖維蛋白原抗原水平均正常。1例患者發(fā)生AαCys36Arg雜合突變導(dǎo)致血漿中纖維蛋白原抗原水平下降,可見二硫鍵的維持對于纖維蛋白原分泌必不可少。2、根據(jù)對遺傳性纖維蛋白原缺陷癥患者中新發(fā)現(xiàn)的導(dǎo)致γAsp185Asn的突變位點進(jìn)一步研究結(jié)果,認(rèn)為該突變可能具有致病性。3、F11基因中的突變Val-12TrpfsX15、Trp228Stop和Glu323Lys是導(dǎo)致2例患者遺傳性FXI缺陷癥的原因,前者屬首次發(fā)現(xiàn)的突變位點,該該突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)過早終止翻譯,認(rèn)為該突變具有致病性,是導(dǎo)致病例1的分子學(xué)病因；后兩者為病例2的分子學(xué)病因,國內(nèi)已有報道,致病性已明確。
【關(guān)鍵詞】：纖維蛋白原 FXI 基因突變
【學(xué)位授予單位】：南京大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R554.5
【目錄】：

• 中文摘要4-6
• 英文摘要6-8
• 縮略詞8-10
• 第一部分 12 例遺傳性纖維蛋白原缺陷癥患者的基因突變研究10-30
• 引言10-12
• 對象和方法12-15
• 結(jié)果15-26
• 討論26-30
• 第二部分 兩例遺傳性FXI缺陷癥患者的基因突變研究30-37
• 引言30-32
• 對象與方法32-34
• 結(jié)果34-35
• 討論35-37
• 結(jié)論37-38
• 參考文獻(xiàn)38-41
• 綜述41-49
• 參考文獻(xiàn)46-49
• 發(fā)表文章及參加的學(xué)術(shù)會議49-50
• 致謝50-51

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1 周娜;遺傳性纖維蛋白原缺陷癥、遺傳性FXI缺陷癥基因突變研究[D];南京大學(xué);2016年

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本文編號：393991