亨廷頓舞蹈�。℉untington’s disease,HD）是由含有超長(zhǎng)的多聚谷氨酰胺（polyQ）突變的HTT蛋白（mHTT）在神經(jīng)元內(nèi)異常聚集引起的神經(jīng)退行性疾病,臨床表現(xiàn)為舞蹈樣動(dòng)作、行動(dòng)失調(diào)和認(rèn)知功能下降。目前HD的治療手段僅限于控制癥狀,尚無有效的治療藥物應(yīng)用于臨床。mHTT易發(fā)生構(gòu)象變化,其錯(cuò)誤折疊和異常聚集導(dǎo)致神經(jīng)炎癥,氧化應(yīng)激,自噬功能障礙和代謝功能紊亂,引起神經(jīng)元死亡。因此,降低腦內(nèi)mHTT蛋白水平,增強(qiáng)自噬功能,抑制神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激將是治療HD的重要策略。鞣花酸（Ellagic Acid,EA）是一種來源于石榴等植物的天然多酚化合物,具有抗炎、抗氧化及多種神經(jīng)保護(hù)作用。近年來的研究表明,EA可影響淀粉樣蛋白的聚集、細(xì)胞毒性和腦部的炎癥反應(yīng),對(duì)于阿爾茨海默病和帕金森病等神經(jīng)退行性疾病具有良好的潛在治療作用,但EA對(duì)于HD的治療作用尚不明確。在本論文工作中,我們通過大腸桿菌系統(tǒng)融合表達(dá)獲得了 mHTT蛋白（HD53Q）,并考察了 EA對(duì)HD53Q的聚集和細(xì)胞毒性的影響。結(jié)果表明,EA能夠顯著抑制HD53Q的聚集,明顯降低HD53Q誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞毒性及細(xì)胞凋亡。我們進(jìn)... 

【文章來源】：中國(guó)科學(xué)院大學(xué)(中國(guó)科學(xué)院過程工程研究所)北京市

【文章頁數(shù)】：102 頁

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

圖１．１不同ＨＤ階段對(duì)生活質(zhì)量的影響??

洲地區(qū)，黑人的發(fā)病率也低于白人??和混血人種，在歐洲地區(qū)，ＨＤ的患病率為１０．６－１３．７Ａ０萬，約為東亞的十倍［３，１３］??（圖?１．２）。??１６－｜????〇?Ｅｕｒｏｐｅａｎ??１４?－?〇?Ｅａｓｔ?Ａｓｉａｎ?ｑ??〇?Ａｆｒｉｃａｎ??§?＾?：??ｇ?ｉｏ－?Ｏ??Ｉ］?。。??２－??〇Ｊ￣＾——〇ｉ——，?，?，??０?１６．Ｓ?１７?１７．Ｓ?１８?１Ｂ．５?１９??Ｍｅａｎ?ＣＡＣ?ｒｅｐｅａｔ?ｌｅｎｇｔｈ??圖１．２?ＨＤ患病率的種族差異與平均ＣＡＧ重復(fù)長(zhǎng)度的關(guān)系??Ｆｉｇｕｒｅ?１．２?Ｅｔｈｎｉｃ?ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ?ｉｎ?ｔｈｅ?ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ?ｏｆ?Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ?ｄｉｓｅａｓｅ?ｃｏｒｒｅｌａｔｅ?ｗｉｔｈ??ａｖｅｒａｇｅ?ＣＡＧ?ｒｅｐｅａｔ?ｌｅｎｇｔｈ?ｉｎ?ｅａｃｈ?ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ??對(duì)ＨＤ患者的長(zhǎng)期研宄表明，大腦病理變化開始于患者癥狀出現(xiàn)前的１０－１５??年，尸檢結(jié)果顯示，大腦中紋狀體最先出現(xiàn)病理變化，并逐漸發(fā)展到皮質(zhì)［１４夂。??現(xiàn)在，ＨＤ的篩查、預(yù)防和診斷主要依據(jù)臨床評(píng)估、家族史以及對(duì)／／７Ｔ中是否存??在ＣＡＧ表達(dá)的基因檢測(cè)，大腦ＭＲＩ或ＣＴ掃描也是診斷的主要方式［１７’１８：。??近年來，隨著技術(shù)手段的不斷發(fā)展，對(duì)病理性大腦結(jié)構(gòu)變化的認(rèn)識(shí)有了重大??進(jìn)展，對(duì)ＨＤ的病理學(xué)也有了深刻的認(rèn)識(shí)，為ＨＤ的治療提出了許多合理的靶點(diǎn)。??２??

ＨＤ）是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，由４號(hào)染色體上亨廷??頓蛋白基因（／／７Ｔ）的顯性遺傳ＣＡＧ三核苷酸重復(fù)擴(kuò)增引起［１９］。亨廷頓蛋白的??正常功能尚不完全清楚。在ＨＴＴ蛋白中包括一個(gè)在氨基末端附近可變長(zhǎng)度的多??聚谷氨酰胺（ｐｏｌｙＱ）片段，編碼該片段的ＣＡＧ三核苷酸重復(fù)序列可在任何個(gè)體??（正常、危險(xiǎn)或臨床診斷為ＨＤ）中檢測(cè)到。在正常人群中，該重復(fù)序列為１０－??２６；當(dāng)該重復(fù)序列彡４０時(shí)，該個(gè)體確定患有ＨＤ［２Ｇ］。因此ＨＴＴ中ＣＡＧ重復(fù)序列??的長(zhǎng)度是構(gòu)成ＨＤ臨床診斷的基礎(chǔ)（圖１．３）?［２火??Ｎｏｒｍａｌ?Ｐｒｏｔｅｉｎ??（ｆｅｗ?ｒｅｐｅａｔｓ）??丨?＝＾＞??Ｊ?Ｎｏｒｍａｌ?Ｂｒａｉｎ??；１?Ｍ?卜－卜傘丨傘ｉ??Ｎｏｒｍａｌ?Ｃａｒｒｉｅｒ?Ｄｉｓｅａｓｅ??１０－２６?ｒｅｐｅａｔｓ?２７－３９?ｒｅｐｅａｔｓ?＞４０?ｒｅｐｅａｔｓ?Ｄｉｓｅａｓｅｄ?Ｂｒａｉｎ??Ｉ?ｆ?Ｈ?１??Ｄｉｓｅａｓｅ?Ｐｒｏｔｅｉｎ??（ｍａｎｙ?ｒｅｐｅａｔｓ）?？?Ｃｏｒｔｉｃａｌ?Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ??？?Ｅｎｌａｒｇｅｄ?Ｌａｔｅｒａｌ?Ｖｅｎｔｒｉｃｌｅｓ??圖１．３正常人和ＨＤ患者的ＣＡＧ重復(fù)長(zhǎng)度??Ｆｉｇｕｒｅ?１．３?ＣＡＧ?ｒｅｐｅａｔ?ｌｅｎｇｔｈ?ｏｆ?ｎｏｒｍａｌ?ｐｅｏｐｌｅ?ａｎｄ?ＨＤ?ｐａｔｉｅｎｔｓ??３??


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