骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis,OP）是一種因骨密度下降,骨組織微結(jié)構(gòu)損壞,而導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)增加的復(fù)雜性疾病。骨密度（bone Mineral density,BMD）已廣泛地應(yīng)用于骨質(zhì)疏松癥的臨床診斷和骨質(zhì)疏松性骨折的預(yù)測(cè)。關(guān)聯(lián)分析可以鑒定到與性狀相關(guān)的遺傳變異、基因或者代謝物。然而關(guān)聯(lián)分析僅僅提示遺傳變異位點(diǎn)、基因或代謝物等與性狀的相關(guān)性,疾病具體的發(fā)病機(jī)理還是需要基因或代謝物功能研究闡明。推斷相關(guān)性狀之間的因果關(guān)系是一種常見的生物學(xué)問題,然而這種問題并不能通過簡單的回歸分析和關(guān)聯(lián)分析解決。因果推斷,能夠鑒定性狀之間的因果關(guān)系。因此我們采用因果推斷的方法鑒定與骨密度具有因果關(guān)系的基因或者代謝物。我們采用基因匯總數(shù)據(jù)的孟德爾隨機(jī)化（Summary data-based Mendelian randomization,SMR）鑒定與骨密度具有因果關(guān)系的基因。該方法使用與基因表達(dá)相關(guān)性最顯著的SNP作為工具變量,研究基因表達(dá)與BMD之間的因果關(guān)系。使用加權(quán)基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)研究新鑒定到的基因與已知基因之間的功能連接,并進(jìn)一步在體外成骨細(xì)胞中驗(yàn)證該基因的功能。由于多個(gè)關(guān)于瘦素蛋白和骨密度相... 

【文章來源】：湖南師范大學(xué)湖南省 211工程院校

【文章頁數(shù)】：123 頁

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制[7]

16圖1-2一個(gè)階段的孟德爾隨機(jī)化獨(dú)立樣本孟德爾隨機(jī)化（one-sampleMR）,該方法利用單一的研究樣本，通過最小二乘法回歸模型，定量估計(jì)暴露因素X與結(jié)局變量Y之間因果效應(yīng)的大校首先，建立G與X之間的回歸模型，獲得暴露因素的預(yù)測(cè)值P，可以使用單個(gè)SNP，多個(gè)SNPs，或者遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（PolygenicRiskScores,PRS）納入回歸模型。接著，構(gòu)建P與Y的回歸模型，即暴露因素預(yù)測(cè)值P和結(jié)局變量Y之間的回歸模型。通過最小二乘法獲得暴露因素X與Y之間的因果效應(yīng)值。由于該方法局限于單個(gè)樣本，把握度比較小，工具變量的選擇也比較局限，容易受到潛在混雜因素的影響。雙樣本孟德爾隨機(jī)化（two-sampleMR）,研究策略是確定G與X和G與Y之間關(guān)聯(lián)的人群是來自兩個(gè)獨(dú)立樣本[82]。要求兩個(gè)樣本具有相似的年齡、性別、種族分布和人數(shù)等[83]。通過在第一個(gè)人群中計(jì)算G與X回歸模型的回歸系數(shù)βX，在第二個(gè)人群中計(jì)算G與Y回歸模型的回歸系數(shù)βY，暴露因素X與結(jié)局變量Y回歸模型的系數(shù)βXY=βY/βX,并估計(jì)其標(biāo)準(zhǔn)誤SXY。由于不需要再同一個(gè)大型人群中同時(shí)具有暴露因素和結(jié)局變量的數(shù)據(jù)，基于兩個(gè)人群的孟德爾隨機(jī)化利用工具變量對(duì)來自不同研究的暴露因素的影響和工具變量對(duì)結(jié)局變量的影響，因而相比于利用單個(gè)人群的孟德爾隨機(jī)化研究具有更高的功效[84]。目前MR研究多使用多個(gè)SNPs位點(diǎn)作為工具變量，使用加權(quán)線性回歸模型，或選擇固定模型效應(yīng)（fixedeffectmodel）對(duì)多個(gè)位點(diǎn)的效應(yīng)進(jìn)行meta匯總。除此之外，很多研究將傳統(tǒng)的孟德爾隨機(jī)化方法不斷地拓展，使之適合于各種不同的情況。其中包括，由于使用的多個(gè)SNPs，某些SNPs可能與暴露因素的關(guān)聯(lián)沒有很強(qiáng)（p>5×10-8）,可能會(huì)導(dǎo)致暴露因素與結(jié)局變量之間因果效應(yīng)的估計(jì)并不準(zhǔn)確。即使50%的SNPs都是非有效的工具變?

悖ū熱鏴QTL）當(dāng)作工具變量，用來檢驗(yàn)暴露因素（比如基因的表達(dá)）是否對(duì)結(jié)局變量（比如復(fù)雜性狀或疾�。┯袥Q定性作用的方法。在這里，復(fù)雜性狀或疾病是結(jié)局變量，基因表達(dá)是暴露因素，最顯著的順式eQTL位點(diǎn)作為工具變量。一般化的基于匯總數(shù)據(jù)的孟德爾隨機(jī)化方法（GeneralizedSummary-data-basedMendelianRandomization，GSMR）允許使用存在相關(guān)性的遺傳變異位點(diǎn)作為工具變量[89]。MR-PRESSO檢驗(yàn)方法可以通過去除不符合假設(shè)的工具變量導(dǎo)致的多效性，分解估計(jì)的因果效應(yīng)值[90]。雙向孟德爾隨機(jī)化（Bi-directionalMR）,如圖1-3，如果遺傳變異G1與性狀X1相關(guān)，遺傳變異G2與性狀X2相關(guān)，首先使用遺傳變異G1作為工具變量，研究性狀X1是否可以導(dǎo)致性狀X2,接著使用遺傳變異G2作為工具變量，研究性狀X2是否可以導(dǎo)致性狀X1。從而判斷性狀X1與性狀X2之間的因果關(guān)系。該方法有助于排除反向因果關(guān)系的存在。圖1-3雙向孟德爾隨機(jī)化

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南（2017）[J]. 夏維波,章振林,林華,金小嵐,余衛(wèi),付勤.  中國骨質(zhì)疏松雜志. 2019(03)
[2]The Hedgehog signalling pathway in bone formation[J]. Jing Yang,Philipp Andre,Ling Ye,Ying-Zi Yang.  International Journal of Oral Science. 2015(02)
[3]全基因組關(guān)聯(lián)研究現(xiàn)狀[J]. 韓建文,張學(xué)軍.  遺傳. 2011(01)



本文編號(hào)：3377629