基因毒性雜質(zhì)指某些能夠?qū)z傳物質(zhì)（DNA、染色體）造成損害的外源性物質(zhì),又稱遺傳毒性雜質(zhì)。基因毒性雜質(zhì)的研究目的是進行基因毒性危險識別,研究目標(biāo)雜質(zhì)是否會對遺傳物質(zhì)造成傷害,進而減小暴露風(fēng)險。2018年7月,浙江華海藥業(yè)引發(fā)的“纈沙坦事件”轟動整個制藥行業(yè),暴露出國內(nèi)相關(guān)醫(yī)藥研發(fā)生產(chǎn)企業(yè)對于基因毒性雜質(zhì)的評估策略仍存在較大缺陷。禍不單行,繼而國際上更多種類的基因毒性雜質(zhì)在更多的藥品中被檢測出,各國監(jiān)管部門提出,相關(guān)企業(yè)和研發(fā)單位有責(zé)任開發(fā)、使用合適的方法來檢測基因毒性雜質(zhì)。亞硝胺類基因毒性雜質(zhì)作為此次事件的最主要研究對象,被定義為具有較高致癌性的物質(zhì),因此應(yīng)對藥品中此類雜質(zhì)進行嚴(yán)格的控制,但亞硝胺類化合物很少存在于自然界,其前體物亞硝酸鹽和胺類卻很常見,在一定條件下,兩者反應(yīng)生成亞硝胺類化合物,因此也應(yīng)對亞硝酸鹽進行研究與控制。本文使用現(xiàn)代色譜和質(zhì)譜聯(lián)用分析技術(shù)HPLC-MS/MS（高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜）和IC（離子色譜）法,對厄貝沙坦中NDMA、NMBA、NDEA、NEIPA、NDIPA、NDBA等6種亞硝胺類基因毒性雜質(zhì)及其前體物-亞硝酸鹽進行分析,分別開發(fā)了檢測方法,保證藥品的安... 

【文章來源】：青島大學(xué)山東省

【文章頁數(shù)】：63 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

不同有機溶劑對厄貝沙坦溶解效果圖

青島大學(xué)碩士學(xué)位論文16解效果，分別稱重0.05、0.1、0.15、0.2g的厄貝沙坦，溶解體積25mL，結(jié)果表明0.05g和0.1g的稱樣量，超聲可以很快溶解完全，0.15g和0.2g的稱樣量，超聲也較難溶解完全，具體圖片見圖2.2，綜合考慮，采用0.1g的稱樣量。圖2.1不同有機溶劑對厄貝沙坦溶解效果圖Fig2.1Dissolutioneffectofirbesartanwithdifferentorganicsolvents圖2.2二氯甲烷對不同稱樣量厄貝沙坦的溶解效果圖Fig2.2Dissolutioneffectofdichloromethaneonirbesartanwithdifferentmass試驗采用振蕩萃取的方式對厄貝沙坦原料藥中的NO2-進行提取，固定稱樣量0.1

青島大學(xué)碩士學(xué)位論文20圖2.3空白溶液（a）、亞硝酸根對照品溶液（b）和加標(biāo)供試品溶液（c）離子色譜圖Fig2.3Ionchromatogramsofblanksolution(a),nitritereferencesolution(b)andspikedtestsolution(c)2.5方法學(xué)驗證2.5.1方法專屬性試驗精密量取25mL二氯甲烷和5mL水混合，振蕩萃取，取上層澄清液體作為空白溶液；精密量取亞硝酸根標(biāo)準(zhǔn)品適量，加水逐級稀釋，得到濃度為0.1μg/mL的對照品溶液；精密稱取厄貝沙坦（批號：HH0001）約0.1g，置25mL量瓶中，用二氯甲烷溶解并稀釋至刻度，搖勻；精密量取亞硝酸根標(biāo)準(zhǔn)品適量，用水逐級稀釋至濃度為0.5μg/mL的對照品中間液，量取此對照品中間液0.5mL至5mL量瓶，用水稀釋至刻度。兩者混合振蕩萃取，靜置分層，取上層澄清液體為加標(biāo)供試品溶液，進樣分析。結(jié)果表明空白溶液和加標(biāo)供試品溶液不存在亞硝酸根的干擾峰，加標(biāo)供試品中主峰與前后峰分離度分別為5.65和4.07，均不小于1.5，見圖2.3。2.5.2線性關(guān)系精密量取亞硝酸根標(biāo)準(zhǔn)品適量，加水逐級稀釋，得到濃度分別為0.05、0.08、0.1、0.15、0.2μg/mL即50%、80%、100%、150%、200%限度濃度水平的對照品溶

【參考文獻】：
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