目的:分析一個聯(lián)合氧化磷酸化缺陷癥1型家系的臨床表型及遺傳學特點,明確其遺傳學病因。方法:對先證者父母外周血DNA行全外顯子組測序,對先證者（已故）干血斑標本、胎兒（先證者弟弟）羊水和先證者父母親外周血行Sanger驗證。結果:全外顯子組測序和Sanger測序顯示,先證者及其弟弟均為GFM1基因c.688G>A（p.G230S）與c.1576C>T（p.R526X）復合雜合突變,其中c.1576C>T系首次報道。先證者及其弟弟出生后均出現(xiàn)代謝性酸中毒、高乳酸血癥、肝功能異常、喂養(yǎng)困難、小頭畸形、生長發(fā)育落后、癲癇等臨床表現(xiàn),均在嬰兒早期死亡。結論:GFM1基因c.688G>A與c.1576C>T復合雜合突變是導致該家系聯(lián)合氧化磷酸化缺陷癥1型的遺傳學原因。 

【文章來源】：浙江大學學報(醫(yī)學版). 2020,49(05)北大核心CSCD

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【部分圖文】：

聯(lián)合氧化磷酸化缺陷癥1型一家系GFM1基因測序結果

患兒男性,出生體質量為2320 g,足月小樣兒,因羊水驗證結果明確為GFM1基因c.688G>A與c.1576C>T復合雜合突變,出生后即轉新生兒病房。血氣分析提示代謝性酸中毒,酸堿度為7.17～7.38,高乳酸血癥(17～20 mmol/L),低血鉀(3.2 mmol/L),低血鈣(1.3～2.3 mmol/L),低血糖(1.6～2.9 mmol/L),對癥處理5 d后轉當地醫(yī)院靜脈營養(yǎng)支持、對癥支持治療1個月,病情平穩(wěn)出院�；純涸诩�1個月喂養(yǎng)困難,體質量不增,于2月齡時因“反應差、少吃2 d”再次入當地醫(yī)院,經糾酸、補液、輸血、抗感染等治療2 d,仍出現(xiàn)持續(xù)代謝性酸中毒、高乳酸血癥(16～21 mmol/L),反應差,面部抽搐遂轉入浙江大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院。體檢患兒體質量為2500 g,身長為53 cm,小頭畸形(頭圍32 cm),高腭弓,低耳位,眼距寬,雙手通貫掌;血氣分析顯示酸堿度為6.97～7.26,乳酸為16.5～22.0 mmol/L;總膽紅素為60.0～176.9 μmol/L,丙氨酸轉氨酶為231～246 U/L,血氨為57～119 μmol/L;凝血功能低下,凝血酶原時間為42.3～100 s;頭顱MRI提示患兒雙側大腦半球皮層薄,白質呈長T1長T2信號改變,雙側顳葉呈囊樣,雙側基底節(jié)損害(圖2);長程腦電監(jiān)測提示患兒兩側額顳區(qū)多灶棘慢波發(fā)放(圖3);心臟多普勒超聲檢查提示患兒卵圓孔未閉(外徑0.22 cm),三尖瓣輕度反流;心電圖提示患兒竇性心動過速。糾正患兒酸中毒,輸注血漿,口服左卡尼汀、輔酶Q10、維生素B1、維生素B2、維生素B6、生物素、甲鈷胺、蛋白琥珀酸亞鐵、熊去氧膽酸等對癥治療無效,患兒于3.5月齡時死于多器官功能衰竭。3 討 論

Coenen等[6]于2004年首次報道2例GFM1純合突變的聯(lián)合氧化磷酸化缺陷癥1型患兒,均在新生兒早期死亡。截至目前文獻報道聯(lián)合氧化磷酸化缺陷癥1型患兒29例,多表現(xiàn)為早發(fā)性腦病、肝病、小頭畸形、喂養(yǎng)困難和高乳酸血癥,部分患兒宮內發(fā)育遲緩,心臟、腎臟發(fā)育異常,生長發(fā)育障礙,輕微面容異常[1,6-18]。16例患兒均在出生后1周內發(fā)病,死亡年齡為出生后45 min到3歲,病死率高達55.2%,其中13例出現(xiàn)肝功能損害或衰竭;10例患兒主要表現(xiàn)為神經系統(tǒng)受累,包括肌張力減退/障礙,嬰兒痙攣癥等,隨訪年齡15月齡～15歲。研究者根據臨床特點將聯(lián)合氧化磷酸化缺陷癥1型分為肝型和腦型,肝型患兒神經系統(tǒng)和肝臟均受累、臨床表現(xiàn)嚴重,早期病死率高;腦型患兒主要為神經系統(tǒng)受累、臨床表現(xiàn)較輕,存活期較長[10,13]。本文資料中,先證者及其弟弟均在新生兒早期發(fā)病,出現(xiàn)反復代謝酸中毒、高乳酸、喂養(yǎng)困難、生長發(fā)育落后、癲癇、肝功能異常、小頭畸形等,屬于肝型,合并嚴重腦損害,病情進展迅速,最終分別于7日齡和3.5月齡時死亡。截至目前,共發(fā)現(xiàn)GFM1基因致病突變31個,包含錯義突變、無義突變、移碼突變、非移碼突變、插入缺失突變、內含子突變、外顯子重復七種突變方式,其中c.2011C>T、c.688G>A和c.748C>T三種錯義突變等位基因突變頻率較高(表1)。c.2011C>T可能為法國人群的熱點突變,攜帶該錯義突變的患兒臨床表現(xiàn)相對較輕,大部分可存活至兒童期[10,11,13,18]。Galmiche等[10]通過蛋白三維結構軟件預測GFM1基因突變患兒攜帶的錯義突變,發(fā)現(xiàn)肝型患兒攜帶的c.521A>G(p.N174S)、c.961T>C(p.S321P)和c.1193T>C(p.L398P)錯義突變發(fā)生在mtEFG1蛋白的中心位置,而臨床表現(xiàn)較輕的腦型患兒攜帶的c.1487T>G(p.M496R)、c.748C>T(p.R250W)和c.2011C>T(p.R671C)錯義突變則發(fā)生在mtEFG1蛋白的周邊位置,提示GFM1基因不同位置的錯義突變表現(xiàn)出不同的臨床表型,可能由于mtEFG1蛋白不同區(qū)域的改變對線粒體翻譯有不同程度的影響[8]。c.688G>A錯義突變蛋白預測位于mtEFG1蛋白的周邊位置,攜帶c.688G>A與c.238A>G(p.K80E)復合雜合突變的患兒表現(xiàn)為生長發(fā)育遲緩、癲癇、輕度乳酸中毒,在15歲時仍存活[16-17]。然而,攜帶c.688G>A與c.1686delG(p.D563Tfs*23)、c.688G>A與c.539delG(p.G180Afs*11)復合雜合突變則為嚴重的肝型,患兒均在早期死亡[9,16]。本文資料中,先證者及其弟弟均為GFM1基因c.688G>A與c.1576C>T復合雜合突變,病情嚴重,屬于肝型。因此,GFM1基因錯義突變的氨基酸位置與臨床表型的相關性尚不明確。此外,在同一家系基因型相同的成員中,臨床表型差異較大,可能與修飾基因差異、新生兒時期的感染或護理水平不同等原因有關[14],其基因型和臨床表型之間的相關性也需要進一步論證。

【參考文獻】：
期刊論文
[1]GFM1突變所致兒童急性肝衰竭1例:質疑GFM1錯義突變位置決定臨床表型[J]. 尤藝杰,Agnès R?tig,王建設.  中國循證兒科雜志. 2016(05)



本文編號：3323604