目的:分析一個(gè)聯(lián)合氧化磷酸化缺陷癥1型家系的臨床表型及遺傳學(xué)特點(diǎn),明確其遺傳學(xué)病因。方法:對(duì)先證者父母外周血DNA行全外顯子組測(cè)序,對(duì)先證者（已故）干血斑標(biāo)本、胎兒（先證者弟弟）羊水和先證者父母親外周血行Sanger驗(yàn)證。結(jié)果:全外顯子組測(cè)序和Sanger測(cè)序顯示,先證者及其弟弟均為GFM1基因c.688G>A（p.G230S）與c.1576C>T（p.R526X）復(fù)合雜合突變,其中c.1576C>T系首次報(bào)道。先證者及其弟弟出生后均出現(xiàn)代謝性酸中毒、高乳酸血癥、肝功能異常、喂養(yǎng)困難、小頭畸形、生長(zhǎng)發(fā)育落后、癲癇等臨床表現(xiàn),均在嬰兒早期死亡。結(jié)論:GFM1基因c.688G>A與c.1576C>T復(fù)合雜合突變是導(dǎo)致該家系聯(lián)合氧化磷酸化缺陷癥1型的遺傳學(xué)原因。 

【文章來源】：浙江大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版). 2020,49(05)北大核心CSCD

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【部分圖文】：

聯(lián)合氧化磷酸化缺陷癥1型一家系GFM1基因測(cè)序結(jié)果

患兒男性,出生體質(zhì)量為2320 g,足月小樣兒,因羊水驗(yàn)證結(jié)果明確為GFM1基因c.688G>A與c.1576C>T復(fù)合雜合突變,出生后即轉(zhuǎn)新生兒病房。血?dú)夥治鎏崾敬x性酸中毒,酸堿度為7.17～7.38,高乳酸血癥(17～20 mmol/L),低血鉀(3.2 mmol/L),低血鈣(1.3～2.3 mmol/L),低血糖(1.6～2.9 mmol/L),對(duì)癥處理5 d后轉(zhuǎn)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院靜脈營(yíng)養(yǎng)支持、對(duì)癥支持治療1個(gè)月,病情平穩(wěn)出院�；純涸诩�1個(gè)月喂養(yǎng)困難,體質(zhì)量不增,于2月齡時(shí)因“反應(yīng)差、少吃2 d”再次入當(dāng)?shù)蒯t(yī)院,經(jīng)糾酸、補(bǔ)液、輸血、抗感染等治療2 d,仍出現(xiàn)持續(xù)代謝性酸中毒、高乳酸血癥(16～21 mmol/L),反應(yīng)差,面部抽搐遂轉(zhuǎn)入浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院。體檢患兒體質(zhì)量為2500 g,身長(zhǎng)為53 cm,小頭畸形(頭圍32 cm),高腭弓,低耳位,眼距寬,雙手通貫掌;血?dú)夥治鲲@示酸堿度為6.97～7.26,乳酸為16.5～22.0 mmol/L;總膽紅素為60.0～176.9 μmol/L,丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶為231～246 U/L,血氨為57～119 μmol/L;凝血功能低下,凝血酶原時(shí)間為42.3～100 s;頭顱MRI提示患兒雙側(cè)大腦半球皮層薄,白質(zhì)呈長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)改變,雙側(cè)顳葉呈囊樣,雙側(cè)基底節(jié)損害(圖2);長(zhǎng)程腦電監(jiān)測(cè)提示患兒兩側(cè)額顳區(qū)多灶棘慢波發(fā)放(圖3);心臟多普勒超聲檢查提示患兒卵圓孔未閉(外徑0.22 cm),三尖瓣輕度反流;心電圖提示患兒竇性心動(dòng)過速。糾正患兒酸中毒,輸注血漿,口服左卡尼汀、輔酶Q10、維生素B1、維生素B2、維生素B6、生物素、甲鈷胺、蛋白琥珀酸亞鐵、熊去氧膽酸等對(duì)癥治療無效,患兒于3.5月齡時(shí)死于多器官功能衰竭。3 討 論

Coenen等[6]于2004年首次報(bào)道2例GFM1純合突變的聯(lián)合氧化磷酸化缺陷癥1型患兒,均在新生兒早期死亡。截至目前文獻(xiàn)報(bào)道聯(lián)合氧化磷酸化缺陷癥1型患兒29例,多表現(xiàn)為早發(fā)性腦病、肝病、小頭畸形、喂養(yǎng)困難和高乳酸血癥,部分患兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩,心臟、腎臟發(fā)育異常,生長(zhǎng)發(fā)育障礙,輕微面容異常[1,6-18]。16例患兒均在出生后1周內(nèi)發(fā)病,死亡年齡為出生后45 min到3歲,病死率高達(dá)55.2%,其中13例出現(xiàn)肝功能損害或衰竭;10例患兒主要表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)受累,包括肌張力減退/障礙,嬰兒痙攣癥等,隨訪年齡15月齡～15歲。研究者根據(jù)臨床特點(diǎn)將聯(lián)合氧化磷酸化缺陷癥1型分為肝型和腦型,肝型患兒神經(jīng)系統(tǒng)和肝臟均受累、臨床表現(xiàn)嚴(yán)重,早期病死率高;腦型患兒主要為神經(jīng)系統(tǒng)受累、臨床表現(xiàn)較輕,存活期較長(zhǎng)[10,13]。本文資料中,先證者及其弟弟均在新生兒早期發(fā)病,出現(xiàn)反復(fù)代謝酸中毒、高乳酸、喂養(yǎng)困難、生長(zhǎng)發(fā)育落后、癲癇、肝功能異常、小頭畸形等,屬于肝型,合并嚴(yán)重腦損害,病情進(jìn)展迅速,最終分別于7日齡和3.5月齡時(shí)死亡。截至目前,共發(fā)現(xiàn)GFM1基因致病突變31個(gè),包含錯(cuò)義突變、無義突變、移碼突變、非移碼突變、插入缺失突變、內(nèi)含子突變、外顯子重復(fù)七種突變方式,其中c.2011C>T、c.688G>A和c.748C>T三種錯(cuò)義突變等位基因突變頻率較高(表1)。c.2011C>T可能為法國(guó)人群的熱點(diǎn)突變,攜帶該錯(cuò)義突變的患兒臨床表現(xiàn)相對(duì)較輕,大部分可存活至兒童期[10,11,13,18]。Galmiche等[10]通過蛋白三維結(jié)構(gòu)軟件預(yù)測(cè)GFM1基因突變患兒攜帶的錯(cuò)義突變,發(fā)現(xiàn)肝型患兒攜帶的c.521A>G(p.N174S)、c.961T>C(p.S321P)和c.1193T>C(p.L398P)錯(cuò)義突變發(fā)生在mtEFG1蛋白的中心位置,而臨床表現(xiàn)較輕的腦型患兒攜帶的c.1487T>G(p.M496R)、c.748C>T(p.R250W)和c.2011C>T(p.R671C)錯(cuò)義突變則發(fā)生在mtEFG1蛋白的周邊位置,提示GFM1基因不同位置的錯(cuò)義突變表現(xiàn)出不同的臨床表型,可能由于mtEFG1蛋白不同區(qū)域的改變對(duì)線粒體翻譯有不同程度的影響[8]。c.688G>A錯(cuò)義突變蛋白預(yù)測(cè)位于mtEFG1蛋白的周邊位置,攜帶c.688G>A與c.238A>G(p.K80E)復(fù)合雜合突變的患兒表現(xiàn)為生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、癲癇、輕度乳酸中毒,在15歲時(shí)仍存活[16-17]。然而,攜帶c.688G>A與c.1686delG(p.D563Tfs*23)、c.688G>A與c.539delG(p.G180Afs*11)復(fù)合雜合突變則為嚴(yán)重的肝型,患兒均在早期死亡[9,16]。本文資料中,先證者及其弟弟均為GFM1基因c.688G>A與c.1576C>T復(fù)合雜合突變,病情嚴(yán)重,屬于肝型。因此,GFM1基因錯(cuò)義突變的氨基酸位置與臨床表型的相關(guān)性尚不明確。此外,在同一家系基因型相同的成員中,臨床表型差異較大,可能與修飾基因差異、新生兒時(shí)期的感染或護(hù)理水平不同等原因有關(guān)[14],其基因型和臨床表型之間的相關(guān)性也需要進(jìn)一步論證。

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]GFM1突變所致兒童急性肝衰竭1例:質(zhì)疑GFM1錯(cuò)義突變位置決定臨床表型[J]. 尤藝杰,Agnès R?tig,王建設(shè).  中國(guó)循證兒科雜志. 2016(05)



本文編號(hào)：3323604